慢性心力衰竭患者猝死預防的無創(chuàng)指標進展

師幸偉 綜述 謝剛 審校

(長江航運總醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430010)

慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是各種器質性心臟病的終末階段，其病死率高、易復發(fā)，是心內(nèi)科住院患者中重復住院率最高的病種。CHF時心臟的電重構導致各類心律失常的發(fā)生率較高，它不僅可引起和加重心力衰竭，而且可引起心臟性猝死，這也是CHF患者死亡的重要原因之一，有研究提示心源性猝死中有心力衰竭病史的患者占40% ～50%[1]。無創(chuàng)猝死預測指標依照評價方向可分為五類:(1)心肌異常:包括心胸比、射血分數(shù)(ejection fraction，EF)、心臟直徑和心肌梗死面積、6分鐘步行試驗、心功能評估、肌鈣蛋白和腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)等。(2)心電障礙:包括室性心律失常、心室晚電位、QT間期及離散度測定、QRS波時限、窄高QRS波群、碎裂 QRS波、缺血性 J波、J波綜合征、T 波峰－末(Tpeak－end，Tp－e)間期和 T 波電交替(T－wave alternans，TWA)等。(3)自主神經(jīng)功能障礙:包括心率變異性、竇性心率震蕩、運動后早期心率恢復、壓力感受器敏感性測定和心率減速力(deceleration capacity of rate，DC)等。(4)血管受損:ST－T 動態(tài)改變、冠狀動脈造影、高敏C反應蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hsCRP)。(5)基因缺陷:離子通道檢測和基因檢測。上述有些檢測指標已被納入國際專家共識和指南，指導著猝死高危者的預防性治療或成為埋藏式心律轉復除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)的植入標準[2]。

傳統(tǒng)指標如年齡、性別、血壓、體質量指數(shù)、紐約心功能分級、基礎心臟疾病、合并其他慢性疾病等因素作為心力衰竭患者預后指標已被大家共識，但由于不具有針對性，或干擾因素多，或分層不夠詳細等，指導下一步治療的作用有限。在CHF患者中，目前最有代表性、最值得推廣的無創(chuàng)猝死預測指標有以下幾種。

1 反映心功能的EF值和BNP

Gorgels等[3]的研究提示:EF值＜30%的患者發(fā)生心源性猝死的概率是7.5%，遠高于EF值＞50%時的1.4%。2012年歐洲心力衰竭指南建議 EF值＜35%的心臟病患者須植入ICD預防猝死[2]。反映心臟結構改變的檢查有超聲心動圖和核磁共振成像(MRI)，后者具有很高的時間和空間分辨率，容積測量結果可靠性高，成為心臟容積測量的“金標準”[4]。但因操作時間長、價格昂貴、方便性差等原因目前尚未大范圍推廣，超聲仍為目前臨床應用最為廣泛的檢查手段，但EF值的正確性受心腔大小、瓣膜反流和計算方法的影響。Simpson法較傳統(tǒng)平面測量法明顯減小對EF值的影響，新指標左室收縮末期容積和左房容積的測量價值要高于左室舒張末期容積、左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和冠狀動脈病變程度[5]，以上新進展有待臨床進一步推廣，另外受心力衰竭病因所致，有時難于區(qū)分心力衰竭猝死是因心律失常還是因泵衰竭導致的死亡，因此，EF值對心源性猝死預測價值有限，仍需結合其他指標評價猝死風險。另一個反映心功能的指標為BNP，一項對心肌梗死后猝死風險的研究提示:BNP為最有力的預測猝死指標，相對危險度為4.4，且獨立于其他預測指標，但如能聯(lián)合EF進行猝死評價，則明顯提高預測價值[6]。然而BNP的檢測目前主要應用于鑒別診斷CHF，其對心源性猝死的預測價值尚有待大規(guī)模研究，另外干擾BNP升高的因素和判定猝死風險高的BNP切點仍有待研究，N－終端腦鈉肽(N－terminal brain natriuretic peptide，NT－proBNP)的出現(xiàn)無疑改進了以上缺陷[2]。

2 反映心電障礙發(fā)生情況

2.1 惡性心律失常

通常采用Lown分級法，其分級重點考慮了血流動力學的影響，而后者取決于室性期前收縮發(fā)生的頻率、提前出現(xiàn)的程度，且與病因、基礎心臟病的嚴重程度、心功能等有關。Lown分級法最早用于對急性心肌梗死患者的研究，但目前CHF也套用了該標準，其標準的有效性有待進一步驗證，Doval等[7]研究顯示:非持續(xù)性室性心動過速和成對室性期前收縮的CHF患者總體病死率和猝死率增加明顯，以上兩種心律失常的頻發(fā)是CHF患者猝死風險的可靠預警指標。雖然新指標層出不窮，但作為一項最簡單、最方便的猝死預警指標，惡性心律失常的檢出仍有較大的實用意義。

2.2 QRS波群寬度

寬QRS患者心室不同步現(xiàn)象嚴重，導致心臟結構改變和收縮功能受損，與那些窄QRS波患者相比有較高的猝死率。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)的植入推薦與此有關。隨著研究的深入，人們認識到機械不同步和心電不同步間并非完全相關，有研究顯示QRS波群≥120 ms的CHF患者中，有30% ～40%無左室機械收縮不同步，相反，QRS波群正?；颍?20 ms的CHF患者中有27%存在左室機械不同步[8]。因此關于植入CRT的入選標準不再局限于心電圖，臨床上亦通過超聲心動圖在左、右室流出道部位分別測量左、右室射血前時間，并計算它們的差值來評估室間不同步;而室內(nèi)不同步則主要通過組織多普勒成像(tissue Doppler image，TDI)來計算心室壁峰值收縮速度的差異，或者計算左室12節(jié)段收縮速度達峰時間的標準差來獲得[9];另有研究認為超聲提供的信息并不準確，MRI三維技術可以顯示左心室機械激動順序和最遲激動的心肌節(jié)段，但該項技術尚未廣泛使用，而且由于MRI檢查和CRT裝置相矛盾，故其應用前景受到限制[10－11]。

2.3 TWA

TWA是反映心肌復級的過程。Klingenheben的研究顯示:TWA在CHF患者中預測猝死的靈敏度、專一性、陰性和陽性預測值分別為100%、53%、100%和24%;TWA陽性者多數(shù)需植入ICD治療，TWA陰性者則不一定要植入ICD，雖然MASTERⅠ試驗對TWA或微伏T波電交替(microvolt TWA，MTWA)作為心力衰竭猝死危險分層提出質疑，但更多試驗如ABCD研究、ALPHA研究或更多專家相信:TWA或MTWA與心源性猝死和致死性室性心律失常有關，其可以作為ICD治療患者再發(fā)心律失常的獨立預測因子[12－13]。隨著MTWA與運動試驗或長程心電圖的結合，更進一步推動了該項檢測指標的應用，是一個有希望用于心源性猝死危險分層的無創(chuàng)指標。但是我們也看到:TWA的檢測受心率的影響明顯，當心率在100～120次/min時預測的準確性最高，而且當有心房顫動、頻發(fā)房性期前收縮、患者不能運動或難以達到目標心率時預測準確性下降，藥物(如β受體阻滯劑)對MTWA的影響程度尚無定論等。

2.4 Tp－e 間期

Tp－e反映了由于3層心肌復極不一致造成的跨室壁離散度，臨床觀察發(fā)現(xiàn)惡性心律失常發(fā)生的增加與Tp－e增大有關。從電生理學看:Tp－e間期是左心室壁心外膜下心室肌層復極完畢到M細胞中層復極完畢的時間間期，其為心肌動作電位中復極2、3相代數(shù)和的一部分，另一個指標QT間期反映的是M細胞的激動時間(包括除極和復極)，其覆蓋了整個動作電位時間。Gupta提出的或 Tp－e/QT 可排除心率快慢和體質量變化對其產(chǎn)生的影響，較Tp－e有明顯的優(yōu)越性[14]。Tp－e/QT將反映跨壁離散時間在整個M細胞激動時間中的大小。其比值異常增大或減小，都將造成M細胞所在的心肌中層與內(nèi)、外膜間巨大電位差，引發(fā)折返，產(chǎn)生心室顫動;Prasad等[15]發(fā)現(xiàn)健康人Tp－e/QT近似等于0.21，且心率為60～100次/min時相對穩(wěn)定。蘇顯明等[16]的研究顯示心源性猝死患者的 Tp－e/QT≥0.22者占60% ～71%，說明Tp－e/QT比值在預測心源性猝死發(fā)生方面可作為一個新指標，同時當Tp－e/QT值≤0.15時，也易發(fā)生心室顫動。因此Tp－e/QT值只適合處于合適的范圍，由于目前Tp－e/QT比值的正常值未能確定，故臨床推廣尚有賴研究佐證。

3 心率減速力

自主神經(jīng)紊亂是CHF的獨立危險因素，其表現(xiàn)為交感神經(jīng)功能亢進和迷走神經(jīng)功能降低。其紊亂的程度與CHF的預后和病死率有密切關系。過去人們多關注交感神經(jīng)亢進，現(xiàn)在認識到迷走神經(jīng)下降的程度要大于交感神經(jīng)亢進的程度，并且有了對迷走神經(jīng)功能狀態(tài)單獨檢測手段:心率減速力，其通過對動態(tài)心電圖分析，定量評估受檢者迷走神經(jīng)張力的高低，進而篩選和預警猝死高危患者。Bauer等[17]的研究指出:在急性心肌梗死后的回顧性研究中，心率減速力的猝死敏感性為67.6%，不僅LVEF值≤30%者全部入選，而且在LVEF值＞30%的患者中，心率減速力的敏感性亦達57.5%。心率減速力的檢測克服了猝死指標不能定量評估的問題，且受干擾較少，并能把迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)功能通過無創(chuàng)的方法區(qū)別開來，較心率變異性和竇性心率震蕩等指標明顯優(yōu)越，但這種新方法同樣需在竇性心律下測量，這在CHF伴有持續(xù)性心房顫動的患者中是一遺憾。

4 非特異性炎癥標志物

C反應蛋白(CRP)是最主要的急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的炎性標志物。CRP并非ACS特有的標志物，只要體內(nèi)其他部位有炎癥存在，CRP均可升高，但CRP對ACS患者仍有獨立的預測價值。Suzuki等[18]發(fā)現(xiàn)冠心病患者外周循環(huán)中與冠狀動脈內(nèi)的hsCRP水平幾乎相同，而高濃度的CRP與薄纖維帽中粥樣斑塊的數(shù)量高度相關。而且像CRP這樣的炎癥因子不僅是疾病發(fā)作的表現(xiàn)，還可進一步造成機體的損傷，因此重視炎癥因子對于預防猝死就有了極大的意義，大量臨床研究表明:當ACS患者hsCRP＞3 mg/L時提示預后不良，其血漿hsCRP水平與再發(fā)心絞痛和心肌梗死、猝死等心血管事件的危險性密切相關[19]。Anouk 等[20]研究提出:血漿CRP高表達和外周血淋巴細胞計數(shù)減少是急性心肌梗死后心肌破裂的獨立預測因子，CRP為60 mg/L時，敏感性為79%，特異性為78%;淋巴細胞(lympholeukocyte cell，Lyc)比例為11%，敏感性為75%，特異性為75%。兩者聯(lián)合的新公式:CRP(mg/L)－10×Lyc(%)，CRP和Lyc分別為急性心肌梗死發(fā)生96 h內(nèi)CRP峰值和最低淋巴細胞占白細胞計數(shù)的百分數(shù)，其分值越低，表明急性心肌梗死后機械并發(fā)癥發(fā)生的危險性越低;當分值為50時，敏感性為90%，特異性為83%。CHF患者尤其基礎疾病為缺血性心肌病者病情反復的常見原因是冠狀動脈事件的再次發(fā)生，因此反映炎癥程度的CRP或hsCRP對于患者病情轉歸和猝死發(fā)生有明顯預測價值，但我們也認識到CRP的特異性差，基因技術制成的多種易損斑塊標志物的試劑盒的推廣有望彌補這方面的缺憾。

5 多項指標聯(lián)合評分模式

心力衰竭患者往往存在多種危險因素，它們相互作用，效果相互疊加，直接影響預后的好壞和猝死的風險。隨著研究深入，多因素評分模式的出現(xiàn)為我們科學、全面、客觀地評估心力衰竭提出了一種新的思路。

作為一種綜合性指標，簡單易行和實用可信是最大的優(yōu)點，作為新的綜合指標，MUSIC危險積分系統(tǒng)得到了廣大專家的認可。在其研究的20個危險因素中，有5個危險因素:既往動脈硬化血管事件、左房＞26 mm/m2、左束支傳導阻滯或室內(nèi)傳導阻滯、非持續(xù)性室性心動過速或頻發(fā)室性期前收縮和NT－proBNP＞1 000 ng/mL可獨立預測猝死風險增高。另外把其中的10個危險因素乘以相關系數(shù)后求和作為MUSIC危險積分(表1)，積分范圍是0～40，積分＞20分的高危患者較＜20分的低?；颊撸瑹o論繼發(fā)心臟死亡、泵衰竭死亡及猝死風險均增加約4倍[21]。

總之，心力衰竭患者發(fā)生猝死的風險是增加的，而發(fā)生致命性心律失常的因素并非單一的，不管是單一預測因素，還是綜合因素評分都將有助于確定患者發(fā)生猝死的危險性。最簡單有效的危險因素分層方法尚需大量的臨床研究進行探索。CRT和ICD在心力衰竭和心源性猝死上的治療極大地改善了心力衰竭患者的預后和猝死的預防，無創(chuàng)指標的開發(fā)和應用不僅用于猝死風險的評估，也可用于CRT和ICD治療效果的評估。臨床醫(yī)生要以高度的責任感和警惕性，不失時機地采取各種有效的檢測手段隨訪檢查，熟練地識別各種發(fā)生猝死的危險跡象，采取有效的治療措施才能及時準確地拯救生命，才能使心力衰竭時的心源性猝死的預防和治療水平躍上新的臺階。

表1 MUSIC危險積分系統(tǒng) 分

[1]Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al.2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults.A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Developed in Collaboration With the International Society for Heart and Lung Transplantation[J].J Am Coll Cardiol，2009，53(15):e1－e90.

[2]McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012:The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC[J].Eur Heart J，2012，33(14):1787－1847.

[3]Gorgels AP，Gijsbers C，de Vreede－Swagemakers J，et al.Out－of－h(huán)ospital cardiac arrest—the relevance of heart failure.The Maastricht Circulatory Arrest Registry[J].Eur Heart J，2003，24(13):1204－1209.

[4]Rathi VK，Biedemann RW.Imaging of ventricular function by cardiovascular magnetic resonance[J].Curr Cardiol Rep，2004，6(1):55－61.

[5]Feinberg MS，Boyko V，Leor J，et al.Differential value of left atrial systolic and diastolic volumes as independent predictors of congestive heart failure or early death in acute myocardial infarction[J].Heart，2006，92(3):397－398.

[6]Tapanainen JM，Lindgren KS，M?kikallio TH，et al.Natriuretic peptides as predictors of non－sudden and sudden cardiac death after acute myocardial infarc－tion in the beta－blocking era[J].J Am Coll Cardiol，2004，43(5):757－763.

[7]Doval HC，Nul DR，Grancelli HO，et al.Nonsustained ventricular tachycardia in severe heart failure.Independent marker of increased mortality due to sudden death.GESICA－GEMA Investigators[J].Circulation，1996，94(12):3198－3203.

[8]Yu CM，Lin H，Zhang Q，et al.High prevalence of left ventricular systolic and diastolic asynchrony in patients with congestive heart failure and normal QRS duration[J].Heart，2003，89(1):54－60.

[9]Vidal B，Sitges M，Marigliano A，et al.Optimizing the programation of cardiac resynchronization therapy devices in patients with heart failure and left bundle branch block[J].Am J Cardiol，2007，100(6):1002－1006.

[10]Kass DA.An epidemic of dyssynchrony:but what does it mean[J]?J Am Coll Cardiol，2008，51(1):12－17.

[11]Lardo AC，Abraham TP，Kass DA.Magnetic resonance imaging assessment of ventricular dyssynchrony:current and emerging concepts[J].J Am Coll Cardiol，2005，46(12):2223－2228.

[12]Klingenheben T，Ptaszynski P.Clinical significance of microvolt T－wave alternans[J].Herzschrittmacherther Elektrophysiol，2007，18(1):39－44.

[13]Klingenheben T.Microvolt T－wave alternans for arrhythmia risk stratification in left ventricular dysfunction:which patients benefit[J]?J Am Coll Cardiol，2007，50(2):174－175.

[14]Gupta P，Patel C，Patel H，et al.T(p－e)/QT ratio as an index of arrhythmogenesis[J].J Electrocardiol，2008，41(6):567－574.

[15]Prasad G，Chinmay P，Harsh P，et al.Tp－e/QT ratio as an index of arrhythmogenesis[J].J Electrocardiol，2008，41:567－574.

[16]蘇顯明，何亞軍，馬奕，等.心電圖Tp－e/QT比值在預測心源性猝死及惡性心律失常中的意義[J].臨床急診雜志，2010，11(3):157－160.

[17]Bauer A，Barthel P，Müller A，et al.Risk prediction by heart rate turbulence and deceleration capacity in postinfarction patients with preserved left ventricular function retrospective analysis of 4 independent trials[J].J Electrocardiol，2009，42(6):597－601.

[18]Suzuki M，Saito M，Nagai T，et al.Systemic versus coronary levels of inflammation in acute coronary syndromes[J].Angiology，2006，57(4):459－463.

[19]Libby P，Okamoto Y，Rocha VZ，et al.Inflammation in atherosclerosis:transition from theory to practice[J].Circulation，2010，74(2):213－220.

[20]Anouk W，Andre ZL，Christine H，et al.Mechanical complications after myocardial infarction reliably predicted using C－reactive protein levels and lymphocytopenia[J].Cardiology，2003，99(1):25－31.

[21]Vazquez R，Bayes－Genis A，Cygankiewicz I，et al.The MUSIC Risk score:a simple method for predicting mortality in ambulatory patients with chronic heart failure[J].Eur Heart J，2009，30(9):1088－1096.