巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與冠心病關(guān)聯(lián)性研究新進(jìn)展

徐銳 綜述 楊毅寧 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，新疆烏魯木齊830054)

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子是一種多功能的細(xì)胞因子，通過(guò)多種方式參與冠心病的發(fā)病及演變，但其在冠心病的具體作用機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因是冠心病的候選基因[1]?，F(xiàn)就巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)性做一綜述。

1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

1.1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的生物學(xué)概況

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子于1966年由Bloom等[2]在用豚鼠進(jìn)行變態(tài)反應(yīng)研究中發(fā)現(xiàn)，是一種重要的炎癥因子，因其具有抑制巨噬細(xì)胞移動(dòng)游走的作用，故被命名為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子具有多樣性的特征，是多變的蛋白質(zhì)，前炎癥因子，神經(jīng)內(nèi)分泌因子和酶，具有調(diào)控先天性和后天性的免疫應(yīng)答，促細(xì)胞增殖和分化的功能，還是體內(nèi)唯一能對(duì)糖皮質(zhì)激素的抗炎性作用起負(fù)性調(diào)控作用的物質(zhì)[3]。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的誘導(dǎo)產(chǎn)生機(jī)制有以下幾種:在體內(nèi)，人體內(nèi)毒素和細(xì)胞因子是最重要的刺激物，如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等。在體外，一些促進(jìn)斑塊及微血管形成的介質(zhì)如血管緊張素Ⅱ和低氧都可以刺激巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的表達(dá)[4]。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的表達(dá)不同于其他的炎癥因子，大多數(shù)細(xì)胞因子的表達(dá)是經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子不僅通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生而且為組成性表達(dá)，在正常血管細(xì)胞中也有表達(dá)，包括血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等[5]。

現(xiàn)著重討論巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的前炎癥因子的作用，其通過(guò)提升和放大炎癥反應(yīng)，在許多急性和慢性炎癥性疾病包括心血管疾病[6]的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用。

1.2 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性

在炎癥性疾病中，血清、血漿與組織中巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的濃度升高[7]，所以認(rèn)為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在這些疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演角色。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子表達(dá)的升高，只是這些疾病的表象而非原因，為了更深層次的探索疾病的發(fā)病機(jī)制，人類巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因的多態(tài)性開始被眾多學(xué)者所重視并研究。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子是單拷貝基因，編碼基因位于染色體22qq11.2，含3個(gè)外顯子，2個(gè)內(nèi)含子，運(yùn)用高顯示液相染色體圖譜分析技術(shù)證明了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因在4個(gè)位點(diǎn)上存在多態(tài)性(微衛(wèi)星多態(tài)性和單核甘酸多態(tài)性)。單核甘酸多態(tài)性區(qū)域:在-173nt位置，存在 G/C多態(tài)性;+254nt位置，有T/C多態(tài)性;+656nt位置的C/G多態(tài)性。微衛(wèi)星多態(tài)性區(qū)域:以及-794nt位置CAAT重復(fù)序列。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的基因多態(tài)性研究多集中于-173ntG/C和-794CATT5-8位點(diǎn)。目前有研究表明巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因單核苷酸多態(tài)性和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的血漿濃度與心血管疾病有關(guān)[8]。

1.3 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性功能的研究

2002年，Donn等[9]以健康的英國(guó)人為對(duì)象，觀察了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子整個(gè)5'側(cè)翼區(qū)及巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子整個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子啟動(dòng)子存在兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，這些基因多態(tài)性與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子啟動(dòng)子的活性有關(guān)。在測(cè)序分析的基礎(chǔ)上，由于巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子173C等位基因具有轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白4(AP4)應(yīng)答元件結(jié)合位點(diǎn)，因此單核苷酸的不同可導(dǎo)致與AP4應(yīng)答元件親和力各異，從而對(duì)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的表達(dá)水平造成影響。另外日本學(xué)者研究3個(gè)常見單體型巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子CATT7-173C單體型與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子CATT5-173G和巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子CATT6-173G相比具有較低的活性，這說(shuō)明了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因單體型在決定巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子轉(zhuǎn)錄上起重要的作用[10]。以上結(jié)果說(shuō)明巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因啟動(dòng)子的兩個(gè)多態(tài)位點(diǎn)均為功能性位點(diǎn)，可能與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子蛋白在人體內(nèi)的表達(dá)有關(guān)聯(lián)。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子等位基因序列可能通過(guò)影響巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子蛋白的功能及表達(dá)，使病人具有不同的臨床表現(xiàn)。

2 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與疾病的相關(guān)性

1966年首次報(bào)道了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的活性，直到1989年完整的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因克隆成功以后，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子的研究進(jìn)入快速發(fā)展階段。目前巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與某些疾病具有相關(guān)性已被證實(shí)。de Jesus Fernandes Covas等[11]發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因啟動(dòng)子-173區(qū)G/C多態(tài)性與利什曼病的易感性有關(guān)，具有C等位基因的人群更容易患病。Renner等[12]研究微衛(wèi)星多態(tài)性由5、6、7或8個(gè)CAAT核苷酸序列重復(fù)所致的4種等位基因，其中5個(gè)片段重復(fù)與巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因的低表達(dá)水平有關(guān)，并與球菌性腦膜炎易感性、嚴(yán)重程度及預(yù)后有關(guān)。這證實(shí)了基因啟動(dòng)子的多態(tài)性與某些疾病易感性存在關(guān)聯(lián)。此外有關(guān)文獻(xiàn)和研究說(shuō)明了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子多態(tài)性同多種疾病的易感性和嚴(yán)重程度相關(guān)(見表1)。

表1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子啟動(dòng)子多態(tài)性同疾病易感性

3 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因與冠心病的相關(guān)性

3.1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)聯(lián)性

動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，它是由多種炎性介質(zhì)持久性的改變所引起，比如C反應(yīng)蛋白、前炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、黏附分子、選擇蛋白等。大量的文獻(xiàn)認(rèn)為前炎癥因子巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在敗血癥、炎癥疾病、免疫性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。另外巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子被報(bào)道與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)[19]。

3.1.1 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因?qū)?dòng)脈粥樣斑塊形成的影響

現(xiàn)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病。有多種炎癥介質(zhì)如巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子廣泛參與了粥樣硬化斑塊的產(chǎn)生和發(fā)展。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子很少在無(wú)損傷處的血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，在血管內(nèi)皮受損處，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子被證實(shí)可以對(duì)受損組織處做出生物應(yīng)答反應(yīng)，其表達(dá)能極大限度的提升巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣斑塊形成中的作用[20]。

Chen等[21]在動(dòng)脈粥樣硬化易感性模型小鼠頸動(dòng)脈損傷處發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子通過(guò)對(duì)炎性細(xì)胞的積累，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用，使得新生血管增厚，促進(jìn)了粥樣斑塊的發(fā)生。Pan等[22]在巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因、低密度脂蛋白基因敲除小鼠與低密度脂蛋白基因敲除型小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，在給予兩種小鼠等量的促動(dòng)脈粥樣硬化飲食后，發(fā)現(xiàn)前者動(dòng)脈粥樣斑塊較后者形成明顯減少。這證實(shí)了巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在粥樣斑塊中發(fā)揮的重要作用。

3.1.2 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子對(duì)粥樣斑塊穩(wěn)定性的影響

不穩(wěn)定性斑塊的形成是冠心病發(fā)生的關(guān)鍵步驟，增加了急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)性。因此明白其形成的機(jī)制十分重要。不穩(wěn)定性斑塊破裂通常伴隨著細(xì)胞因子炎性應(yīng)答作用的增強(qiáng)，這些細(xì)胞因子中已被證實(shí)的有巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子、MMP-2、MMP-9、轉(zhuǎn)錄因子 1(AP-1)[23]。

粥樣斑塊纖維帽強(qiáng)度是決定斑塊穩(wěn)定性的主要因素。當(dāng)纖維帽內(nèi)膠原減少，可使其強(qiáng)度降低，促進(jìn)斑塊不穩(wěn)定性。巨噬細(xì)胞可通過(guò)釋放MMPs降解膠原，減少細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定的發(fā)生。Luttun等[24]將載脂蛋白 E 基因敲除(apoE－/－)鼠的 MMP-9基因敲除，與對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈斑塊顯著減小，并減少了巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)、中膜彈力蛋白的降解、膠原的沉積，減輕不穩(wěn)定粥樣斑塊的形成和破裂的可能性。由此可見巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子通過(guò)提高M(jìn)MP-9分泌量，使得易損斑塊中纖維帽的強(qiáng)度減弱，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性大幅增加;巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子可以通過(guò)促進(jìn)泡沫細(xì)胞的產(chǎn)生、減少血管平滑肌細(xì)胞膠原分泌量及促進(jìn)粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定標(biāo)志物的產(chǎn)生來(lái)降低斑塊穩(wěn)定性;巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子可以參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易損斑塊中纖維帽的減弱過(guò)程，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定性增加。

3.2 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在冠心病中的既往研究

Mueller等[25]通過(guò)對(duì)119名急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，167名穩(wěn)定型心絞痛患者和25名健康對(duì)照組血清巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子血清水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛、健康對(duì)照組患者，得出結(jié)論巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子可以對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但Herder等[26]認(rèn)為巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子血清濃度與冠心病事件不存在關(guān)聯(lián)，巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在冠心病的預(yù)測(cè)上并沒(méi)有價(jià)值。所以巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子濃度是否與冠心病有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

4 巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)性

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展起到了關(guān)鍵的作用，其啟動(dòng)子的多態(tài)性也可能通過(guò)對(duì)其轉(zhuǎn)錄、表達(dá)水平的影響與人群冠心病的易感性存在關(guān)聯(lián)。巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性是近些年來(lái)一個(gè)新的研究方向，兩者相關(guān)性的證據(jù)還十分有限。

Tereshchenko等[27]對(duì)核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(－173G/C，rs755622)與心肌梗死的關(guān)聯(lián)性做出了研究，他對(duì)捷克和俄羅斯的459位心肌梗死患者，311位健康對(duì)照組進(jìn)行了基因分型，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)在病例組和對(duì)照組分布沒(méi)有顯著差別，但女性心肌梗死患者的GG基因型明顯高于女性對(duì)照組。與冠心病存在相關(guān)性(P=0.027)。2006年單志新等[1]通過(guò)對(duì)廣東漢族人 138名冠心病患者和163名健康對(duì)照組核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(-173G/C，rs755622)進(jìn)行了基因分型得出結(jié)論，基因-173G/C位點(diǎn)多態(tài)性與冠心病有關(guān)(P=0.007)。Herder等[26]在1984～2002年間對(duì)德國(guó)奧格斯堡當(dāng)?shù)?63名冠心病患者，1 908名健康對(duì)照組進(jìn)行了病例隊(duì)列研究得出結(jié)論，女性rs755622C、rs2070766G攜帶者，冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，當(dāng)rs755622C、rs2070766G基因型都攜帶者可明顯升高冠心病的發(fā)病率(HR=2.44，95%CI=1.30 ～4.59)。我們認(rèn)為不同研究結(jié)果可能與實(shí)驗(yàn)人群的差異(包括飲食、環(huán)境和方法學(xué)等因素)有關(guān)，也可能與抽樣誤差、樣本量大小等有關(guān)。

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性是怎樣對(duì)冠心病的易感性造成影響，及巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因功能學(xué)的研究非常少，大部分的文獻(xiàn)都只是探討基因型與冠心病是否存在關(guān)聯(lián)，而沒(méi)有具體研究其中的機(jī)制。所以巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因多態(tài)性與冠心病的相關(guān)性以及產(chǎn)生相關(guān)性的機(jī)制仍不確定，值得進(jìn)一步研究。

5 小結(jié)

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在炎癥疾病如冠心病發(fā)病、發(fā)展中扮演重要的角色。對(duì)巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因啟動(dòng)子功能多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行分型并對(duì)其功能學(xué)進(jìn)行研究將使得人們對(duì)冠心病的發(fā)病機(jī)理有更深層次的認(rèn)識(shí)，有利于闡釋人類不同群體對(duì)冠心病的易感性、嚴(yán)重性、藥物抗性的機(jī)制。分析患者的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子基因型可以幫助劃分危險(xiǎn)患者范疇，并確定可以進(jìn)行抗巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子治療策略的患者。使冠心病的診斷、治療進(jìn)入一個(gè)新的領(lǐng)域。

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