腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)器械相關(guān)研究進展

陳明鮮 肖宜超 劉啟明 綜述 周勝華 審校

(中南大學湘雅二醫(yī)院心血管內(nèi)科，湖南長沙410011)

高血壓是最常見的心血管事件危險因素之一，雖然藥物能將高血壓控制至目標值，但仍有20% ～30%高血壓患者對藥物卻無效并診斷為頑固性高血壓[1-2]。早已證明交感神經(jīng)的過度激活與高血壓有密切聯(lián)系[3]，且最近多個臨床研究證實腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)能明顯降低血壓且具有良好的手術(shù)安全性[4]，因而，腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)為治療頑固性高血壓展示了美好的前景[5]。

1 腎交感神經(jīng)與高血壓

腎臟對血壓的長期調(diào)節(jié)起著重要作用。許多研究表明，腎臟交感傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)在高血壓的發(fā)生和發(fā)展起著重要調(diào)節(jié)作用。腎交感傳出神經(jīng)過度激活，使腎血管收縮、腎血流減少、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等，引起血壓升高;而傳入神經(jīng)的過度激活，將信息傳入交感神經(jīng)中樞，引起全身交感神經(jīng)亢進，亦可導致血壓升高。因此，理論上腎交感神經(jīng)去除術(shù)可降低腎臟和全身交感神經(jīng)的活性，對降低血壓起重要作用[6]。

頑固性高血壓患者使用足量的3種或3種以上的降壓藥物包括利尿劑在內(nèi)而難以使血壓得到有效的控制[7]，腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)為頑固性高血壓患者提供了一種新的非藥物治療方法。

2 腎動脈交感神經(jīng)去除術(shù)的發(fā)展歷程

在早期，人們就認識到交感神經(jīng)在高血壓調(diào)節(jié)中的重要性，去神經(jīng)術(shù)成為非藥物治療高血壓的一種重要方法。去神經(jīng)術(shù)治療頑固性高血壓主要經(jīng)歷三個階段:完全性交感神經(jīng)切除術(shù)、內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)和經(jīng)皮腎動脈交感神經(jīng)去除術(shù)。完全性交感神經(jīng)切除術(shù)[8]切除胸腔、腰部及內(nèi)臟神經(jīng)和腹腔神經(jīng)節(jié)，但這種手術(shù)病死率高和并發(fā)癥多，難以被人們接受而被淘汰。為保證腹腔臟器正常工作，后來發(fā)展而來的內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)[9]，該術(shù)式主要切除內(nèi)臟附近的交感神經(jīng)，但保留了心、肺、腦、手臂交感神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)的功能。Smithwick等[10]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)的患者術(shù)后生存率、降壓效果及并發(fā)癥明顯少于完全性交感神經(jīng)切除術(shù);但內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)亦可引起體位性低血壓、無汗、呼吸困難、胃腸功能紊亂、性功能障礙等嚴重不良反應(yīng)，且手術(shù)時間及術(shù)后恢復時間長，限制了該術(shù)式推廣。相關(guān)研究證實，腎交感神經(jīng)對血壓有長期調(diào)控的作用，抑制腎交感神經(jīng)可以達到降壓的目的，因而經(jīng)皮腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)應(yīng)運而生，為治療頑固性高血壓提供了一種具有廣泛運用前景的治療方法，下面介紹5種常見的腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)器械及其臨床研究(表1)。

3 腎動脈交感神經(jīng)射頻消融器械系統(tǒng)

3.1 Symplicity系統(tǒng)

Symplicity系統(tǒng)由美敦力公司(Medtronic)生產(chǎn)，2010年取得歐洲的Conformite Europeenne(CE)認證，但亦未得到美國食品及藥品監(jiān)督管理局(FDA)的審批。Symplicity系統(tǒng)主要由6F射頻導管、電力電纜和射頻發(fā)生器(RFG)組成(圖1)。射頻導管尖端由鉑構(gòu)成的不透X線的離散電極，在X線的幫助下有利于準確定位，操作桿容易控制導管尖端偏轉(zhuǎn)，靈活變動的尖端有助于貼近血管壁及準確到達靶位。電力電纜主要起連接射頻導管及RFG的作用。RFG可自動對輸出功率持續(xù)的監(jiān)測和調(diào)節(jié)，以確保輸出能量的安全有效。

Symplicity系統(tǒng)治療頑固性高血壓的研究與其他消融系統(tǒng)相比較成熟，有5年的研究、3年的隨訪資料，已完成的Symplicity HTN-1和Symplicity HTN-2研究發(fā)現(xiàn)Symplicity系統(tǒng)行腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)均可使收縮壓顯著下降。

為了評估Symplicity系統(tǒng)治療頑固性高血壓有效性及安全性，45名頑固性高血壓患者參與了非隨機對照多中心的Symplicity HTN-1研究。45名患者平均使用了4.7種降壓藥，術(shù)前血壓基線值為177/101 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，利用 Symplicity 系統(tǒng)對全部患者行腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，術(shù)后1月、3月、6月、9月、12月隨訪，隨訪人數(shù)分別為41名、39名、26名、20名、9名患者，血壓分別下降了14/10 mm Hg、21/10 mm Hg、22/11 mm Hg、24/11 mm Hg、27/17 mm Hg。術(shù)中有1名患者因操作過程中出現(xiàn)導絲損傷腎動脈，3名患者在短期內(nèi)形成股動脈假性動脈瘤。長期安全性評估未發(fā)現(xiàn)腎血管有明顯損傷性改變，有6名表現(xiàn)為無反應(yīng)型[11-12]。該研究的局限性為小樣本、非隨機對照、無24 h動態(tài)血壓的評估。為了進一步評估Symplicity系統(tǒng)治療頑固性高血壓有效性及安全性，106名頑固性高血壓患者參與了隨機對照多中心的Symplicity HTN-2研究。該研究將研究對象分為52名實驗組和54名空白對照組，實驗組使用平均5.2種降壓藥而術(shù)前血壓基線值為178/97 mm Hg，對照組使用平均5.3種降壓藥而術(shù)前血壓基線值為178/98 mm Hg，術(shù)后1月、3月、6月隨訪患者，實驗組血壓下降分別為20/7 mm Hg、24/8 mm Hg、32/12 mm Hg，而對照組中術(shù)后1月、3月血壓卻分別下降為0/0 mm Hg、4/2 mm Hg，而術(shù)后6月血壓卻升高1/0 mm Hg。實驗組中7名患者出現(xiàn)需要使用阿托品的心動過緩，1名出現(xiàn)低血壓，1名出現(xiàn)股動脈假性動脈瘤;長期的安全性評估未見腎動脈明顯的損傷，但有1名出現(xiàn)短暫性腦缺血，1名出現(xiàn)心絞痛而置入支架，1名出現(xiàn)低血壓，1名出現(xiàn)高血壓危象，1名出現(xiàn)高血壓性惡心嘔吐。對照組中有2名出現(xiàn)短暫性腦缺血，1名因心絞痛而需要置入支架[13]。

目前正在進行的Symplicity HTN-3研究為更大樣本(530例頑固性高血壓患者)的多中心隨機對照研究，該研究對研究對象具有更為嚴格的入選標準和排除標準，更注重動態(tài)血壓的評估及對研究對象雙盲。該研究將進一步評估Symplicity系統(tǒng)治療頑固性高血壓的有效性及安全性[14-15]。

3.2 OneShot系統(tǒng)

OneShot腎動脈交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)由科維迪恩公司(Covidien)生產(chǎn)，于2012年2月通過歐盟的CE認證，但尚未通過FDA的審批，其主要由灌注射頻球囊導管及RFG構(gòu)成(圖2)。灌注射頻球囊導管為整體交換球囊(OTW)系統(tǒng)，其內(nèi)可通過0.014”導絲，其遠端有個充滿1個大氣壓(atm)氣體非順應(yīng)性球囊，球囊表面纏繞螺旋射頻消融電極，可以進行單點消融;球囊上有8個小孔，可以灌注、冷卻射頻消融的臨近區(qū)域，利于形成更大及更深的射頻區(qū)域，并且有助于減少血栓事件的發(fā)生。遠端球囊有5 mm、6 mm、7 mm三種規(guī)格，分別適用于大小為4～5 mm、5.1～6 mm、6.1～7 mm的腎動脈。射頻導管需6～7F的血管鞘和7～8F的導引導管，并且需要腎動脈至少長達20 mm的附著區(qū)域供導管支撐。RFG為觸摸屏，可顯示教學信息和程序反饋。RFG內(nèi)置生理鹽水灌注泵。當出現(xiàn)球囊壓力過大、球囊溫度過高、阻抗或輸出功率超出范圍和導管出現(xiàn)故障時，RFG發(fā)出報警信息，隨后觸發(fā)自動關(guān)機系統(tǒng)以確保手術(shù)的安全性。

Ormiston等[16]將OneShot系統(tǒng)治療頑固性高血壓并取得顯著的降壓效果。該患者為75歲的女性，收縮壓最高達200 mm Hg以上，常感疼痛、全身不適，無法耐受利尿劑，服用喹那普利、多沙咗嗪、美托洛爾及甲基多巴等藥物血壓仍控制欠佳。患者術(shù)前收縮壓、24 h平均收縮壓、白天收縮壓、晝夜收縮壓基線值分別為 169 mm Hg、169 mm Hg、162 mm Hg、198 mm Hg，經(jīng)OneShot系統(tǒng)行腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，術(shù)后1月隨訪，患者收縮壓、24 h平均收縮壓、白天收縮壓、晝夜收縮壓分別下降至 142 mm Hg、153 mm Hg、146 mm Hg、179 mm Hg。術(shù)后6個月隨訪，患者血壓下降至141/64 mm Hg，腎功能一直正常，行腎動脈造影未發(fā)現(xiàn)腎動脈明顯異常。為了進一步評價OneShot系統(tǒng)治療高血壓的有效性及安全性[17]，9個患者參與OneShot系統(tǒng)治療高血壓的觀察性研究，該9位患者收縮壓均≥160 mm Hg并且使用2種或2種以上降壓藥，術(shù)前收縮壓和舒張壓基線值分別為(185.7±18.7)mm Hg、(91.3 ±14.5)mm Hg。術(shù)后 1 個月隨訪，收縮壓和舒張壓分別下降至(155.6±18.8)mm Hg、(86.2 ± 14.0)mm Hg(P=0.004);3 個月隨訪，收縮壓和舒張壓分別下降至(154.4±19.6)mm Hg、(83.3 ±15.8)mm Hg(P=0.006);6 個月隨訪，收縮壓和舒張壓分別下降至(143.7 ±13.3)mm Hg、(76.0 ±18.0)mm Hg(P=0.006)。

OneShot系統(tǒng)容易操作。與其他射頻消融系統(tǒng)相比射頻時間短。為評估OneShot系統(tǒng)治療頑固性高血壓的有效性及安全性，該公司目前正在實行更大樣本(50例)并長達3年的RAPID研究[18]。同時該公司已經(jīng)注冊RAPID-2研究。

3.3 Paradise系統(tǒng)

Paradise腎動脈交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)由ReCor醫(yī)療公司生產(chǎn)，第一代于2011年12月通過歐盟的CE認證，第二代于2013年1月通過歐盟的CE認證，但均尚未通過FDA的審批。Paradise系統(tǒng)為超聲消融系統(tǒng)，第二代Paradise系統(tǒng)主要由超聲消融導管和RFG組成(圖3)。超聲消融導管為6F的OTW系統(tǒng)，遠端有個8 mm的低壓充氣球囊，球囊內(nèi)有特制的圓柱形壓電傳導器，能夠發(fā)出高頻超聲波，超聲波穿過流動的血液至軟組織血管壁通過摩擦到達超聲消融。與其他消融系統(tǒng)相比，該系統(tǒng)導管不與血管壁接觸，低溫的球囊表面能冷卻血管壁，盡量減少非靶組織的損傷。

為了評估Paradise系統(tǒng)治療頑固性高血壓的可行性、有效性及安全性，15名頑固性高血壓患者參與了REDUCE研究[19]。15名患者術(shù)前即使使用平均5種降壓藥而血壓平均基線值仍為182/111 mm Hg，利用Paradise系統(tǒng)對每側(cè)腎動脈進行3個點50 s的超聲消融，術(shù)后2周、1月、2月、3月、6月隨訪15名患者，收縮壓及舒張壓分別平均下降了23/11 mm Hg、26/12 mm Hg、27/14 mm Hg、28/13 mm Hg、33/17 mm Hg。術(shù)中有1名患者出現(xiàn)因?qū)Ыz損傷腎動脈，9名患者術(shù)后出現(xiàn)腹痛或背部痛，1名患者因低血壓術(shù)后第二天未出院但其余14名患者術(shù)后第二天出院。15名患者隨訪過程中行全身CT檢查發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用低冷卻流速的8名患者中，有2名患者出現(xiàn)腎動脈狹窄;高流速7名患者中均無腎動脈狹窄。近年，Mabin等[20]對11名頑固性高血壓患者利用Paradise系統(tǒng)行腎動脈交感神經(jīng)超聲消融術(shù)，該11名患者術(shù)前血壓、24 h動態(tài)血壓分別平均為(180±20)mm Hg/(109±13)mm Hg、(168±16)mm Hg/(98±15)mm Hg，術(shù)后出院時、2周、1月、2月、3月血壓分別下降平均為43/34 mm Hg、26/13 mm Hg、30/15 mm Hg、32/14 mm Hg、36/17 mm Hg。術(shù)后有63%患者出現(xiàn)腹部或后背疼痛，但均數(shù)天后不良癥狀消失;1名患者因術(shù)后頭痛加重而繼續(xù)住院;隨訪中通過監(jiān)測血肌酐、血尿酸未見腎功能損害。

為了評估Paradise系統(tǒng)治療頑固性高血壓的長期有效性及安全性，ReCor醫(yī)療公司對于2012年實行了具有樣本量為20例的REALISE研究[21]，該研究有望于2014年7月完成。同時，2013年2月該公司又進行了樣本量達50例的ACHIEVE研究[22]，該研究對實驗對象長達2年的隨訪。

3.4 EnligHT 系統(tǒng)

EnligHT多電極腎交感神經(jīng)射頻消融系統(tǒng)由圣猶達醫(yī)療公司(ST Jude)生產(chǎn)，于2012年5月通過歐盟的CE認證，但尚未通過FDA的審批。主要由射頻導管、射頻消融發(fā)生器及射頻導引導管三部分組成(圖4)。射頻導管為長115 cm的8F多電極導管;尖端由光滑錐形鎳鈦合金構(gòu)成，有助于順利通過腎動脈;遠端由四根射頻電極構(gòu)成的橢圓形籃，按照射頻電極籃的長度又分為ENL-LG-01(18 mm)和ENL-SM-01(16 mm)兩種規(guī)格，分別適用于4～6 mm和5.5～8 mm的腎動脈。射頻消融發(fā)生器(ENL-T115)主要由發(fā)電機、發(fā)電機電源線、1641連接器電纜及接線盒四部分組成。射頻導引導管(ENL-8F55)為長55 cm的8F導管。射頻導管貼緊血管壁可間斷消融四個點，每個點消融90 s，與其他射頻消融系統(tǒng)相比，具有快速、有效、精準及減少射線暴露時間四大特性。

為了觀察EnligHT系統(tǒng)治療頑固性高血壓的有效性及安全性，ST Jude Medical公司進行了EnligHTN-Ⅰ研究[23]，該研究為無對照觀察性研究。46名頑固性高血壓患者參與EnligHT系統(tǒng)進行的腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)，患者術(shù)前平均使用(4.1±0.6)種降壓藥，收縮壓平均(176±16)mm Hg，舒張壓(96±14)mm Hg。患者術(shù)后1月、3月血壓分別下降了28/10 mm Hg、27/10 mm Hg、26/10 mm Hg(P＜0.000 1)，12名患者血壓下降＜10 mm Hg(又稱無反應(yīng)型)。術(shù)后無腎動脈或其他血管并發(fā)癥，但有1例腎動脈狹窄患者腎動脈狹窄加重，有1例患者發(fā)作癥狀性低血壓，有1例患者蛋白尿加重?；颊咝g(shù)后1月、3月、6月通過分別估算的腎小球濾過率、血清肌酐和胱抑素C監(jiān)測腎功能，發(fā)現(xiàn)其值均未見明顯改變。為了進一步評估EnligHT系統(tǒng)治療頑固性高血壓的長期有效性及安全性，St.Jude公司2013年2月始正式實施了一項500例樣本非隨機單隊列EnligHTN-Ⅱ研究，該實驗的隨訪時間長達 5年[24]。

總之，EnligHT系統(tǒng)使用簡便并且術(shù)后早期(6月內(nèi))療效可觀。消融導管在導引導管內(nèi)呈易于到達腎動脈內(nèi)，并且易于術(shù)者操作消融導管。但射頻消融時間仍相對長，RFG笨重且操作復雜，這些問題有待于下一代EnligHT系統(tǒng)解決。

3.5 V2 系統(tǒng)

V2系統(tǒng)由Vessix公司生產(chǎn)，2012年5月取得歐盟的CE認證，但未取得FDA的審批。V2系統(tǒng)主要由射頻導管和RFG組成(圖5)。射頻導管為OTW導管，球囊內(nèi)充3 atm(303.98 kPa)的氣體，按照球囊的大小射頻導管分為4 mm、5 mm、6 mm、7 mm四種規(guī)格，球囊上具有由金元素構(gòu)成的螺旋形雙極電極。充氣的球囊能阻斷血管腔內(nèi)的血流，直接與血管壁接觸而發(fā)出射頻能量，避免了因血流導致的能量損耗。射頻溫度為68℃、功率＜1 W、時間30 s。RFG具有可充電、由按鈕操作、有雙極電極而無需接地線等特點;其圖像界面可確定球囊導管的大小、準確定位球囊、治療參數(shù);并且可通過USB連接將數(shù)據(jù)存儲至機器外。

為了評估V2系統(tǒng)治療頑固性高血壓的有效性及安全性，Vessix公司2012年2月開始實行并且目前正在進行 REDUCE-HTN研究[25]。該研究為一項非隨機、前瞻性、多中心、64例樣本的單隊列研究。64名為即使使用包括利尿劑在內(nèi)的3種或3種以上的降壓藥而收縮壓≥160 mm Hg的頑固性高血壓患者，經(jīng)使用V2系統(tǒng)行腎動脈交感神經(jīng)消融術(shù)，術(shù)中未出現(xiàn)并發(fā)癥，術(shù)后1月、6月隨訪患者未見腎動脈狹窄。與術(shù)前血壓及24 h動態(tài)血壓相比，術(shù)后6個月隨訪發(fā)現(xiàn)患者血壓及24 h動態(tài)血壓有顯著的下降。該實驗的隨訪時間為24個月，具體實驗數(shù)據(jù)結(jié)果即將于2014年完成。

V2系統(tǒng)治療頑固性高血壓所需時間短、放射線暴露少、所需造影劑劑量少，與其他消融系統(tǒng)相比是相對安全的腎交感神經(jīng)射頻消融器械。

4 問題與展望

目前的臨床研究表明，腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)在治療頑固性高血壓方面具有顯著的降壓效果和良好的安全性。但目前臨床研究主要為非隨機對照、小樣本的短期有效性及安全性的研究，因此，更大規(guī)模、更長隨訪時間的臨床研究有待于進一步驗證腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的長期有效性及安全性。各種腎動脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)器械在治療頑固性高血壓方面尚不成熟，長期有效、安全性高、并發(fā)癥少、操作簡單和定位準確等特點將成為未來經(jīng)皮腎動脈交感神經(jīng)射頻消融器械的發(fā)展目標，且各種器械的有效性及安全性孰優(yōu)孰劣尚需進一步研究。

表1 5種常見的腎動脈交感神經(jīng)射頻消融器械及相關(guān)臨床研究

圖1 Symplicity系統(tǒng)

圖2 OneShot系統(tǒng)

圖3 Paradise系統(tǒng)

圖4 EnligHT系統(tǒng)

圖5 V2系統(tǒng)

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