結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變的診治進展

高玉海，武 健

2000年WHO腫瘤新分類中，提出上皮內(nèi)瘤變(intraepithelial neoplasia,IN)的概念[1]，上皮內(nèi)瘤變定義為上皮浸潤前的腫瘤性改變，以結(jié)構(gòu)和細胞學異常是否占據(jù)上皮的上半部為界，可進一步分為低級別上皮內(nèi)瘤變(low grade intraepithelial neoplasia,LGIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia,HGIN)。結(jié)直腸癌被定義為“一種結(jié)腸或直腸的惡性上皮腫瘤”，在這一部位，只有腫瘤通過黏膜基層穿透到黏膜下層時才能視為惡性。原來的輕度和中度不典型增生歸屬為LGIN，而重度不典型增生、原位及黏膜癌均歸屬為HGIN。

1 結(jié)直腸HGIN命名的弊端

引用IN是為了避免過度治療而對人體造成不必要的損傷。由于結(jié)直腸淋巴管主要分布于近黏膜肌層和黏膜下層，黏膜層幾乎不存在淋巴管。因而，具有腺癌形態(tài)特征的病變限于上皮或只侵犯固有膜而沒有通過黏膜肌層浸潤到黏膜下層者，實際上并無轉(zhuǎn)移的危險。按WHO的定義，只有當癌組織侵入黏膜下層有轉(zhuǎn)移的危險時方可診斷為癌。即使腫瘤穿透腺體肌層膜侵入固有層，也只能稱黏膜內(nèi)瘤變，而不能稱為黏膜內(nèi)癌。但是，很多研究表明大部分術(shù)前診斷為結(jié)直腸HGIN的患者已存在癌變。Wei等[2]報道，內(nèi)鏡活檢證實的結(jié)直腸HGIN患者中80.3%已是浸潤性癌；高仁里等[3]報道，結(jié)直腸HGIN術(shù)前與術(shù)后診斷符合一致率只有25.5%；高友福等[4]報道，術(shù)前診斷為結(jié)直腸HGIN的患者約96.1%已為浸潤性癌，甚至已有局部淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移。這種差異的原因可能與標本的取材不同有關(guān)。內(nèi)鏡活檢所提供的標本常不是完整的組織，病理醫(yī)生所能見到的只有腫瘤的黏膜層，無法判斷黏膜下層以下的浸潤情況，就其所見而言，描述為HGIN并無不當，但臨床醫(yī)師手術(shù)切除標本相對完整，病理結(jié)果往往與內(nèi)鏡活檢不一樣。因此，“中國結(jié)直腸腫瘤篩查、早診早治和綜合預(yù)防共識意見”[5-6]提議：當前仍使用黏膜內(nèi)癌、原位癌等原命名方式，但也應(yīng)采取逐步過渡的辦法，適應(yīng)WHO關(guān)于“癌”的新定義。筆者認為，內(nèi)鏡活檢的報告同時采用兩種描述更好，如“HGIN(原位癌或高度異型增生)”。

2 提高結(jié)直腸HGIN的診斷

由于腸鏡活檢病理不能明確觀察到腫瘤的浸潤深度，難以做出癌的診斷，而只能診斷為IN，由此可見腸鏡活檢診斷為IN的患者其實包括了IN和部分癌。因此，內(nèi)鏡醫(yī)生應(yīng)注意對病變形態(tài)的描述，如是潰瘍型病變或隆起型腫物，隆起型腫物有無蒂及蒂的粗細，病變的大小，并大膽的將自己的診斷意見提供給病理醫(yī)生。同時標本的選取盡量做到：(1)取材深達肌層，不要局限于病變表淺部分；(2)增加取材數(shù)量和取材面積；(3)從不規(guī)則結(jié)節(jié)性隆起病灶中央或潰瘍凹陷型病灶的潰瘍邊緣內(nèi)側(cè)下鉗取，多點鉗取；(4)借助染色內(nèi)鏡、窄譜成像和固有熒光檢查等指導(dǎo)取材的部位及范圍，提高陽性率[7]；(5)利用共聚焦顯微內(nèi)鏡在細胞層面對黏膜表面及表面下組織進行觀測，提高診斷的準確性[8-9]。

病理醫(yī)生應(yīng)注意切片的深淺、組織的包埋以及切片的完整性等，診斷時應(yīng)密切結(jié)合腸鏡下表現(xiàn)和CT檢查結(jié)果等臨床資料。當切片中發(fā)現(xiàn)病變已有結(jié)構(gòu)上和細胞學的異常時，應(yīng)尋找異型腺體的出芽狀、間質(zhì)纖維化、族狀結(jié)構(gòu)等浸潤的間接依據(jù)，同時，結(jié)直腸癌標本中p53、ki67呈高表達，可利用免疫組織化學染色為診斷提供線索。

WHO消化道腫瘤分類準則將那些組織學上擁有癌的特點，但是缺乏黏膜下層浸潤(invasion of submucosa，ISM)依據(jù)的結(jié)直腸病變均歸屬為HGIN，ISM是區(qū)分HGIN與浸潤性癌的重要標志。而腫瘤向深層浸潤導(dǎo)致黏膜肌層的破壞往往導(dǎo)致活檢組織中無法發(fā)現(xiàn)ISM[10]。因此，對于大體病理學特點及組織學均提示惡性，但腸鏡活檢標本中未發(fā)現(xiàn)ISM的結(jié)直腸腫瘤，要求臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合患者發(fā)病年齡、發(fā)病時間、癥狀、體征、輔助檢查等給予綜合判斷，鑒別見表1。

表1 HGIN與浸潤癌的區(qū)別

3 結(jié)直腸HGIN的處理策略

3.1 對明確診斷為HGIN的處理 按良性腫瘤給予處理，根據(jù)腫瘤病變的大小、位置、基礎(chǔ)疾病等，選擇適宜的處理方式。直徑小于1 cm帶蒂的病變，電鏡下切除送病理檢查，若經(jīng)電鏡無法切除，可以在開腹或腹腔鏡下行病變所在部位的腸段切除。距肛門7 cm以下、直徑小于 3 cm、有蒂、活動度良好的病變，可施行經(jīng)肛門局部切除術(shù)，術(shù)后標本要標記清楚部位，尤其是基底部，可用美蘭或墨汁給腫瘤基底部染色后再送病理檢查。

3.2 對內(nèi)鏡診斷難以確定病變性質(zhì)而又高度猜疑為浸潤癌的處理 HGIN可能存在癌變的高危要素有：(1)腸鏡和臨床特征高度疑癌；(2)CA19-9或CEA明顯增高；(3)腫瘤直徑較大，特別是大于3 cm的病變；(4)出現(xiàn)不全梗阻或腹塊者；(5)HGIN出現(xiàn)在絨毛狀腺瘤等。因此，對于病理診斷為HGIN伴上述危險因素者，提倡積極處理[11]。但若可疑病灶位于保留肛門沒有把握的低位直腸，小病灶者可將病灶完整切除后送病理，對于難以局部切除的較大病灶，在做好根治術(shù)準備的前提下，對可疑部位深切至看不到異常組織后送術(shù)中快速冰凍病理檢查，以病理結(jié)果來指導(dǎo)進一步處理。

3.3 對明確診斷為浸潤癌的處理 外科手術(shù)還是最佳處理方法。隨著醫(yī)學模式及治療手段的轉(zhuǎn)變與進步，在對腫瘤進行完全切除的前提下對改良患者的生活水準提出了更高的要求，當前在低位直腸癌保肛手術(shù)是首選.。國內(nèi)外報道完全切除腫瘤及其四周1 cm的全層腸壁而不行區(qū)域淋巴結(jié)清除的經(jīng)肛門局部切除術(shù)與傳統(tǒng)的根治術(shù)的遠期療效相似[12]。目前普遍認為具備腫瘤距肛緣8 cm以內(nèi)，腫瘤直徑<2.5 cm，占腸壁周徑<30%，腫瘤為T1或T2期，組織學類型為高中分化腺癌，無血管淋巴管或神經(jīng)浸潤，處理前無淋巴結(jié)腫大的影像學根據(jù)等特征者可行經(jīng)肛門局部切除術(shù)[13]。對于扁而大的直腸癌早期病變及黏膜癌，單純經(jīng)肛門手術(shù)不能達到病變組織的完全及完整切除，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)，不僅療效好而且安全性較高[14-15]。經(jīng)肛門內(nèi)鏡的顯微手術(shù)系統(tǒng)(transanal endoscopic microsurgery，TEM)是一種集內(nèi)鏡、腹腔鏡和微創(chuàng)手術(shù)于一身的新手術(shù)，TEM擁有手術(shù)視野暴露好、寬廣的工作空間，因此為腫瘤的完全切除、取得良好的效果創(chuàng)造了良好的條件，故非常適合于早期直腸癌的局部切除。對那些經(jīng)傳統(tǒng)手術(shù)無法切除的中上段早期直腸癌，又擔心經(jīng)腹部手術(shù)造成的創(chuàng)傷太大，TEM尤其能顯示其獨有的優(yōu)勢。近年來隨著超聲刀、腹腔鏡下全直腸系膜切除術(shù)(laparoscopic total mesorectal excision，LTME)技術(shù)及各類切割吻合器的聯(lián)合使用的成熟開展，保肛手術(shù)取得了較好的進展。在實施保肛手術(shù)過程中，一旦遇到特殊病例，術(shù)后切端病理結(jié)果陽性，即可能會引起醫(yī)療糾紛，又會給患者造成二次手術(shù)的痛苦，因此，應(yīng)用術(shù)中快速冰凍病理對切端進行檢查，如發(fā)現(xiàn)有癌細胞生存，必須改施傳統(tǒng)的經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)。

4 結(jié)直腸高級別上皮內(nèi)瘤變的分子生物學研究

近年來對 HGIN有關(guān)基因的研究有了新的進展，在對YB-1和P53蛋白及p110α和p110β分別在結(jié)直腸正常組織、LGIN組織、HGIN組織及癌組織中的表達進行了對比研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，它們在HGIN組織和癌組織中的表達均高于正常組織和LGIN組織，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；YB-1和P53蛋白在結(jié)直腸腫瘤的成長及轉(zhuǎn)移中有重要功用，對其聯(lián)合檢測可能會指導(dǎo)判斷結(jié)直腸癌惡性程度及轉(zhuǎn)移情況；p110α和p110β在腺瘤向腺癌變動的各階段中扮演重要的角色，可作為早期預(yù)測及早期診斷腺瘤癌變的分子標志物，同時也為結(jié)直腸癌分子靶向治療提供了新思路。Kuwata等[18]發(fā)現(xiàn)DiAcSpm在結(jié)腸癌及癌前期病變?nèi)鏗GIN組織中有不同水平的增加，其增加被考慮為組織獲得惡性特征的征兆。

5 小結(jié)

WHO提出HGIN的初衷是避免臨床上的過度治療，并非是不治療。對于結(jié)直腸HGIN的處理，一定要結(jié)合腫瘤的部位、大小、分化程度等多方面的因素，仔細權(quán)衡利弊，慎重處理。恰當?shù)奶幚硪⒃谇‘數(shù)脑\斷基礎(chǔ)上，未來如何提高結(jié)直腸HGIN的診斷可靠性，值得關(guān)注，能否借助腫瘤惡變過程中這些特異分子標志物來協(xié)助診斷目前尚無定論，值得進一步研究。臨床醫(yī)生正確理解和合理制定該類患者的處理策略仍值得探討。

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