進(jìn)展期胃癌不同切除術(shù)式對輔助化療耐受性的影響

田 君，姚學(xué)權(quán)，陳 徹，周 亮，曹勤洪，李為蘇，許 哲，朱旭升，劉福坤

胃癌的基本手術(shù)原則是切除腫瘤原發(fā)灶并清掃其區(qū)域淋巴結(jié)、重建消化道。胃癌根治性切除以遠(yuǎn)端或近端胃切除、全胃切除等為常見切除術(shù)式，其中近端胃切除這一術(shù)式的合理性一直存在爭議，該術(shù)式術(shù)后反流性食管炎、吻合口狹窄等并發(fā)癥發(fā)病率較高，且短期內(nèi)機(jī)體無法適應(yīng)[1-2]。臨床不難發(fā)現(xiàn)，因近端胃切除術(shù)后并發(fā)癥導(dǎo)致的嚴(yán)重消化道反應(yīng)常常影響輔助化療的耐受性。有關(guān)上述三種術(shù)式能否影響輔助化療的完成率進(jìn)而影響生存及預(yù)后，目前的報道較少。本研究即對比了三種不同根治性手術(shù)對術(shù)后化療耐受的影響。

1 資料和方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)<75歲的胃癌患者，KPS評分>60分；(2)術(shù)前胃鏡活檢證實為胃癌；(3)術(shù)前行增強(qiáng)CT及內(nèi)鏡超聲檢查確定臨床分期為Ⅱ期及Ⅲ期者；(4)臟器功能可耐受手術(shù)，無其他腫瘤病史；(5)無嚴(yán)重消化道疾病史，無厭食癥，無血液系統(tǒng)疾病史。

1.2 一般資料 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)共納入2008年1月至2013年1月病例327例，其中男243例，女84例；均年齡56歲(23～71歲)。術(shù)前活檢病理腺癌266例，印戒細(xì)胞癌45例，其他病理類型16例；術(shù)前臨床分期Ⅱ期153例，Ⅲ期174例。其中胃上部癌92例，胃下部癌173例，胃中部癌62例；所有患者均接受胃癌根治手術(shù)，其中接受全胃切除術(shù)者81例，近端胃切除術(shù)者85例，遠(yuǎn)端胃切除術(shù)者161例；胃切除后采用最常用的消化道重建方式，即全胃切除術(shù)后采用食管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)；近端胃切除術(shù)后采用食管殘胃吻合術(shù)；遠(yuǎn)端胃切除術(shù)后消化道重建方式首選BillrothⅠ式吻合術(shù)147例，腫瘤較大，選用BillrothⅡ式吻合術(shù)14例。所有患者術(shù)后均行輔助化療。三種術(shù)式患者的性別、年齡、組織學(xué)類型相比均P>0.05，具有可比性，具體數(shù)據(jù)見表1。

表1 行三種術(shù)式患者的臨床資料

1.3 手術(shù)方法 由同一手術(shù)小組行胃癌根治術(shù)，根據(jù)術(shù)前分期及術(shù)中探查情況選用不同手術(shù)方式，胃上部癌選用近端胃切除術(shù)，胃下部癌選用遠(yuǎn)端胃切除術(shù)，胃中部癌及無論腫瘤位置但腫瘤較大或多組淋巴結(jié)腫大者行全胃切除術(shù)。術(shù)后3周開始行輔助化療，根據(jù)患者具體情況選用化療方案，主要有TP方案、ECF方案及S-1口服，化療療程為6周期，化療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或監(jiān)測腫瘤標(biāo)志物六項指標(biāo)升高者酌情更改化療方案，嚴(yán)重不良反應(yīng)者酌情予對癥治療。

1.4 觀察指標(biāo) 所有病例術(shù)后預(yù)期化療6個療程，主要觀察指標(biāo)有輔助化療完成率及化療過程中嚴(yán)重血液毒性及消化道不良反應(yīng)的發(fā)生率(嚴(yán)重程度以導(dǎo)致化療終止為準(zhǔn))。同時詳細(xì)統(tǒng)計3組未完成化療的病例主要原因，對比3組終止化療不良反應(yīng)發(fā)生率；對有嚴(yán)重消化道反應(yīng)的病例，予胃鏡檢查，對3組反流性食管炎及吻合口病變的發(fā)生率行統(tǒng)計學(xué)分析。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，分類資料采用率值比較，以χ2檢驗進(jìn)行分析，以P<0.05定義為有統(tǒng)計學(xué)差異。若3組間統(tǒng)計學(xué)差異，則再行兩兩組間比較，并校正檢驗標(biāo)準(zhǔn)，α’=P/N=0.0167(N=Ck2，k為組數(shù))；計量資料采取方差分析，以P>0.05代表組間無差異。

2 結(jié)果

2.1 輔助化療完成率 327例中110例患者完成6次化療，總體完成率33.6%。全胃切除組33/81例完成6次化療，完成率40.7%，近端胃切除組18/85例完成6次化療，完成率為21.2%；遠(yuǎn)端胃切除組59/161例完成化療，完成率為36.6%；近端胃切除組的化療完成率明顯低于其他兩組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.0167)。

2.2 終止輔助化療的不良反應(yīng)發(fā)生率 化療期間全胃切除組有13例因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致化療終止，占16.0%；近端胃切除組為48.2%，遠(yuǎn)端胃切除組為18.0%，近端胃切除組明顯高于其他兩組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.0167)。全胃切除組、近端胃切除組及遠(yuǎn)端胃切除組未完成6次化療的病例數(shù)分別為48例、67例及102例，分析導(dǎo)致這些病例化療終止的主要原因(具體數(shù)據(jù)見表2)，血液學(xué)毒性占12.4%，消化道反應(yīng)占25.8%。近端胃切除組血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)所占的比率分別為17.9%和43.3%，對比另兩組，消化道反應(yīng)差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，尤以嘔吐反應(yīng)明顯(35.8%)，高于全胃切除組的10.4%和遠(yuǎn)端胃切除組的12.9%(P<0.000 1)。另近端胃切除組有7例患者因感染，20例因復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，18例因嚴(yán)重營養(yǎng)不良停止化療，感染和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移3組發(fā)生率無顯著差異。此外，近端胃切除組營養(yǎng)不良發(fā)生率明顯高于其他兩組(P=0.003)。

表2 導(dǎo)致化療終止的主要不良反應(yīng)(n, %)

與近端胃切除術(shù)組比較，*P<0.0167

2.3 術(shù)后內(nèi)鏡檢查結(jié)果 對術(shù)后消化道反應(yīng)嚴(yán)重的56例患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，其中全胃切除組9例，近端胃切除組29例，遠(yuǎn)端胃切除組18例，內(nèi)鏡下診斷為反流性食管炎的發(fā)生率近端胃切除組100%，明顯高于全胃切除組的44.4%和遠(yuǎn)端胃切除組的38.9%，尤其是Ⅱ級和Ⅲ級反流性食管炎的發(fā)生率，具有明顯差異。另外，近端胃切除組的吻合口病變的發(fā)生率亦較高，具體數(shù)據(jù)見表3。以上結(jié)果說明近端胃切除術(shù)后患者存在明顯的反流，吻合口病變發(fā)生率高的情況，嚴(yán)重影響對輔助化療的耐受。

表3 三組消化道反應(yīng)嚴(yán)重患者的反流性食管炎及吻合口病變的比較

與近端胃切除術(shù)組比較，*P<0.0167

3 討論

根治性手術(shù)是可切除胃癌的首選治療方法，術(shù)后5年生存率歐美為 20%～50%[3]。有研究認(rèn)為，這主要是因為胃的多種淋巴引流途徑使得術(shù)中淋巴結(jié)清掃術(shù)實施難度較大，導(dǎo)致胃癌術(shù)后有較高的局部復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率[4]。但日本手術(shù)切除胃癌患者5年生存率可達(dá)70.0%，究其原因：一方面是早期胃癌的檢出率高有關(guān)；另一方面是進(jìn)展期胃癌的規(guī)范化治療，其中就包括胃癌的術(shù)后的規(guī)范化療。日本的兩項隨訪時間分別為3年和5年的臨床試驗證明術(shù)后化療較單純手術(shù)可改善總生存率和無復(fù)發(fā)生存率[5]。因此，術(shù)后化療是胃癌的有效性治療方案。

本研究回顧性的分析了三種常見胃癌切除術(shù)式對術(shù)后輔助化療耐受性的影響，由研究結(jié)果可知，近端胃切除術(shù)后的病例術(shù)后輔助化療的完成率明顯低于其他兩種術(shù)式的病例，血液學(xué)毒性和消化道反應(yīng)的發(fā)生率高于其他兩組，在導(dǎo)致化療終止的病因中，消化道反應(yīng)尤為突出，嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)給患者身心均帶來了負(fù)面的影響，尤其是脫水及電解質(zhì)的紊亂，導(dǎo)致化療的不耐受。本研究顯示，近端胃切除術(shù)組的患者存在營養(yǎng)不良的比率較高，甚至有相當(dāng)一部分的患者化療期間因嚴(yán)重的嘔吐、惡心等反應(yīng)，根本無法進(jìn)食，需要靜脈或腸內(nèi)營養(yǎng)支持，而嚴(yán)重的營養(yǎng)不良對機(jī)體耐受化療的毒副反應(yīng)具有負(fù)面作用，因此，近端胃切除術(shù)后早期的營養(yǎng)狀況不佳亦可導(dǎo)致化療的不耐受。另外，對于嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)的病例，我們進(jìn)行了內(nèi)鏡檢查，可明顯觀察到近端胃切除組病例術(shù)后反流性食管炎的發(fā)生率尤其Ⅱ級和Ⅲ級反流性食管炎的發(fā)生率明顯高于其他兩組，其吻合口潰瘍發(fā)生率較另兩組高，所以，我們思考的是，近端胃切除這一術(shù)式既然因嚴(yán)重的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響輔助化療的完成率，且患者術(shù)后的生活質(zhì)量降低，營養(yǎng)狀況相對較差，進(jìn)而影響生產(chǎn)及預(yù)后，那么這一術(shù)式的合理性應(yīng)該得到質(zhì)疑，胃上部癌的切除方式需要重新審視。

近端胃切除后食管胃吻合術(shù)簡單、耗時短，是符合生理的近端胃切除消化道重建方式，術(shù)后發(fā)生吻合口漏的概率相對較小，所以這一術(shù)式臨床應(yīng)用廣泛；但其缺點是術(shù)后發(fā)生率較高的反流性食管炎。其主要原因有：(1)手術(shù)切除了食管下端及胃食管結(jié)合部賁門失去了生理抗反流功能；(2)部分胃小彎及胃竇部的保留，致使胃泌酸功能未完全喪失；(3)手術(shù)導(dǎo)致殘留胃腔減小，以及幽門變形導(dǎo)致排空異常；(4)切斷迷走神經(jīng)導(dǎo)致胃順應(yīng)性下降等，造成胃液反流入食管，破壞了食管胃吻合部的黏膜。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后的嚴(yán)重反流及排空異常引起的消化道反應(yīng)，嚴(yán)重干擾了輔助化療的進(jìn)行。Katsoulis等[6]報道了8例近端胃切除后食管殘胃吻合術(shù)的病例，隨訪6個月內(nèi)均有不同程度的食管反流癥狀。Zhang等[7]研究表明食管前壁與胃的端側(cè)吻合聯(lián)合幽門成形術(shù)能加快殘胃排空速度，減輕術(shù)后胃潴留以及腹脹、惡心和嘔吐癥狀，且術(shù)后Spitzer生活質(zhì)量總體評分顯著高于一般食管胃吻合術(shù)。Matsui等[8]報道了6例近端胃切除后管狀胃成形術(shù)，結(jié)果1例在術(shù)后6個月發(fā)生Ⅰ度反流性食管炎, 術(shù)后隨訪 25 個月內(nèi)未見胃潴留、吻合口狹窄、吻合口漏等并發(fā)癥發(fā)生，但這些改良的手術(shù)方式或因手術(shù)復(fù)雜，難度大或因吻合口增多容易發(fā)生吻合口漏等術(shù)后并發(fā)癥，臨床并未得到推廣應(yīng)用。

外科手術(shù)切除是治療胃上部癌的最主要手段，但手術(shù)切除方式尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，Harrison等[9]認(rèn)為對于胃上部癌只要切緣距腫瘤有足夠的距離，可選用全胃或近端胃切除術(shù)，兩種手術(shù)方式對于患者的5年生存率、復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)時間大致相仿，無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究顯示近端胃切除術(shù)與全胃切除術(shù)相比切緣較近，清除淋巴結(jié)較少，且近端胃切除的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高且對術(shù)后體質(zhì)量減輕(營養(yǎng)狀態(tài))無益，因此認(rèn)為近端胃切除術(shù)對上1/3胃癌來說，并不是更好的選擇[10]。Wen等[11]的一項 Meta分析表明，近端胃切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險較全胃切除后高，且術(shù)后吻合口狹窄及反酸率也明顯增高，而兩種手術(shù)方式術(shù)后5年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推薦行全胃切除術(shù)。但以上這些研究的病例術(shù)后均未行化療，不僅僅從術(shù)后并發(fā)癥及生活質(zhì)量的角度出發(fā)，考慮到輔助化療的重要性，手術(shù)方式的長遠(yuǎn)影響應(yīng)該得到重視。

總之，我們認(rèn)為賁門下腺癌行全胃切除術(shù)清掃范圍更大，不增加手術(shù)并發(fā)癥，且術(shù)后反流性食管炎及吻合口炎發(fā)生較少，患者生活質(zhì)量較高，最為重要的是，全胃切除術(shù)后輔助化療的耐受相對較好，化療完成率高，這對提高局部進(jìn)展期胃上部癌的治愈率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率具有至關(guān)重要的意義。

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