甲狀腺功能亢進(jìn)患者硬骨素與骨代謝的關(guān)系

張夢(mèng)媛 任 安

甲狀腺功能亢進(jìn)患者硬骨素與骨代謝的關(guān)系

張夢(mèng)媛 任 安△

目的 比較甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）患者和健康人群血清硬骨素（SOST）水平，研究甲亢患者SOST與骨代謝相關(guān)指標(biāo)及骨密度（BMD）的關(guān)系。方法收集60例甲亢患者作為甲亢組，同時(shí)選取甲狀腺功能正常的30例健康體檢者作為對(duì)照組；依據(jù)BMD T值將甲亢患者分為骨密度正常組和骨量減少/骨質(zhì)疏松組。肘正中靜脈采血檢測(cè)所有受試者甲狀腺功能和SOST，同時(shí)檢測(cè)甲亢患者甲狀腺相關(guān)抗體，甲狀旁腺激素（PTH）、N-MID骨鈣素（NMID）、總1型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（tP1NP）、β-膠原特殊序列（β-CTX）；雙能X線吸收儀（DEXA）測(cè)量橈骨、股骨頸及腰椎的BMD。結(jié)果（1）甲亢組血清SOST水平高于對(duì)照組（P＜0.01）。（2）甲亢患者中，骨量減少/骨質(zhì)疏松組的SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX、游離甲狀腺素（FT4）顯著高于骨密度正常組，PTH顯著低于骨密度正常組（P＜0.05）。（3）甲亢患者SOST與游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、β-CTX呈正相關(guān)（rs分別為0.380、0.296,P＜0.05），與PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD、腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，P＜0.05）。結(jié)論甲亢患者血清SOST水平升高，其可能與甲亢患者骨代謝異常的發(fā)生有關(guān)。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥；骨質(zhì)疏松；骨密度；硬骨素；骨代謝

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是一種內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，過(guò)多的甲狀腺激素可影響神經(jīng)、循環(huán)、消化及骨骼等全身各個(gè)系統(tǒng)，其中對(duì)骨骼系統(tǒng)的影響可導(dǎo)致患者骨量減少、骨質(zhì)疏松，出現(xiàn)骨痛及非暴力性骨折，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。硬骨素（sclerostin，SOST）是新發(fā)現(xiàn)的一種由SOST基因編碼、骨細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，其主要作用是抑制成骨細(xì)胞的骨形成。已有研究表明，SOST與骨代謝指標(biāo)及骨密度（bone mineral density，BMD）有關(guān)，在2型糖尿病和慢性腎功能衰竭引起的骨代謝異常中發(fā)揮一定作用[1-2]，但目前對(duì)甲亢患者血清SOST水平變化的相關(guān)研究較少。本研究通過(guò)比較甲亢和甲功正常時(shí)SOST水平的差異，并分析甲亢患者SOST與骨代謝相關(guān)指標(biāo)及BMD的關(guān)系，進(jìn)而探討甲亢骨代謝異常的發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集自2013年1月—4月在安徽省立醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診就診和住院的甲狀腺功能亢進(jìn)患者60例，其中男22例，女38例，年齡21～46歲，平均（34±7）歲。所有入選者均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）有高代謝癥狀和體征。（2）甲狀腺?gòu)浡阅[大，伴或不伴血管雜音。（3）血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）＞6.33 pmol/L，游離甲狀腺素（free thyronine,FT4）＞23.49 pmol/L，促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）＜4.36 mU/L。同時(shí)所有患者均為初診或甲亢未控制且近3個(gè)月未治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）疑有甲亢危象或甲亢危象前期，橋本甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎等疾病導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。（2）急慢性肝腎功能不全、腫瘤、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、甲狀旁腺疾病、糖尿病及其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、長(zhǎng)期慢性腹瀉病史。（3）長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素、鈣劑和維生素D制劑史。同時(shí)選取年齡（t=0.246）、性別（χ2=2.277）與之匹配的30例同期健康體檢者（均P＞0.05），其中男16例，女14例，年齡22～45歲，平均（35±6）歲。所選人群血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

1.2 方法

1.2.1 分組及標(biāo)準(zhǔn) 將所有入選對(duì)象分為甲亢組和對(duì)照組。同時(shí)根據(jù)國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)（International Osteoporosis Foundation,IOF）年輕成人繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)60例甲亢患者橈骨、股骨頸及腰椎三個(gè)部位BMD T值將甲亢組再分為骨密度正常組（橈骨全部T值＞-1，股骨頸T值＞-1，腰椎T值＞-1）和骨量減少/骨質(zhì)疏松組（橈骨全部T值≤-1或股骨頸T值≤-1或腰椎T值≤-1）。

1.2.2 一般臨床資料收集 記錄所有受試者的性別、年齡，同時(shí)用常規(guī)方法測(cè)定甲亢患者的身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室標(biāo)本的檢測(cè) 直接競(jìng)爭(zhēng)免疫光化學(xué)測(cè)定法測(cè)定所有受試者血清FT3、FT4，并測(cè)定甲亢患者血清甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody,ATG）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody,ATA）；雙抗體夾心光化學(xué)測(cè)定法測(cè)定所有受試者血清TSH；酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法測(cè)定所有受試者血清SOST；放射免疫法測(cè)定甲亢患者血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）；電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定甲亢患者血清 N-MID骨鈣素（N-MID osteocalcin,NMID）、總1型膠原氨基端延長(zhǎng)肽（total of type 1 collagen ami-no terminal extension of the peptide,tP1NP）、β-膠原特殊序列（beta collagen special sequence，β-CTX）；雙能X線吸收儀（Dual-energy X-ray absorption,DEXA）測(cè)量甲亢患者橈骨、股骨頸及腰椎三個(gè)部位的BMD。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s表示，兩組間采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney-U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。連續(xù)變量間的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組甲功指標(biāo)及SOST水平比較 甲亢組FT3、FT4、血清SOST顯著高于對(duì)照組，TSH低于對(duì)照組（P＜0.01），見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparisons of thyroid function and SOST between two groups表1 2組研究對(duì)象甲功指標(biāo)及SOST比較

2.2 甲亢患者骨密度正常組與骨量減少/骨質(zhì)疏松組比較 2組的性別構(gòu)成、年齡、BMI、FT3、TSH、ATG、ATA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。骨量減少/骨質(zhì)疏松組的FT4、SOST、N-MID、tP1NP、β-CTX顯著高于骨密度正常組，PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD及腰椎BMD顯著低于骨密度正常組（P＜0.05或P＜0.01），見(jiàn)表2。

2.3 SOST與甲狀腺功能、骨代謝標(biāo)志物及BMD的相關(guān)性分析 結(jié)果顯示，SOST與FT3、β-CTX呈正相關(guān)（rs分別為0.380、0.296，均P＜0.05），與PTH、橈骨全部BMD、股骨頸BMD、腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)（rs分別為-0.485、-0.322、-0.266、-0.455，均P＜0.05），與年齡、BMI、FT4、TSH、ATG、ATA、N-MID、tP1NP無(wú)關(guān)（rs分別為-0.099、-0.013、0.228、-0.169、0.105、0.216、0.064、-0.033，均P＞0.05）。

3 討論

3.1 SOST概述 SOST是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種由SOST基因編碼、幾乎僅表達(dá)于骨細(xì)胞的蛋白。SOST基因敲除的小鼠BMD、骨量、骨形成指標(biāo)及骨強(qiáng)度均顯著增加，說(shuō)明SOST對(duì)骨形成具有負(fù)性調(diào)節(jié)作用[3]。SOST經(jīng)骨小管到達(dá)骨表面，結(jié)合低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6（low density lipoprotein receptor related proteins 5/6,LRP5/6）后通過(guò)抑制經(jīng)典的Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)途徑抑制成骨細(xì)胞的骨形成。

3.2 SOST與甲亢 研究發(fā)現(xiàn)，甲亢患者血清SOST水平較正常人群明顯升高，應(yīng)用他巴唑治療甲狀腺功能恢復(fù)正常后，SOST水平明顯下降，考慮與甲亢時(shí)合并低PTH有關(guān)[4]。本研究顯示，甲亢組血清SOST水平明顯高于對(duì)照組，且甲亢患者骨量減少/骨質(zhì)疏松組的SOST水平顯著高于骨密度正常組，血清SOST與PTH呈負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)果一致；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)甲亢患者SOST與FT3呈正相關(guān)，目前甲狀腺激素是否對(duì)SOST的合成產(chǎn)生影響尚不知曉。甲亢時(shí)常伴有PTH水平降低，在體外，PTH可通過(guò)介導(dǎo)依賴于cAMP的蛋白激酶A途徑直接抑制SOST的轉(zhuǎn)錄；在體內(nèi)，骨細(xì)胞內(nèi)持續(xù)活性PTH受體1的過(guò)度表達(dá)可引起成骨細(xì)胞凋亡減少、SOST表達(dá)抑制的骨重塑增加，故PTH低下時(shí)，通常伴有SOST水平升高。Malekar等[5]認(rèn)為Wnt信號(hào)途徑的激活在誘導(dǎo)血管損傷中發(fā)揮重要作用，而其抑制劑SOST可阻斷或減弱上述過(guò)程。近期一項(xiàng)研究顯示，2型糖尿病患者血清SOST水平明顯升高[1]，可能與高血糖狀態(tài)有關(guān)[6]。甲亢患者常伴有血糖升高及胰島素抵抗，高血糖時(shí)可促使終末蛋白產(chǎn)物的形成，后者可介導(dǎo)氧化應(yīng)激和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶途徑，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，誘導(dǎo)血管鈣化[7]，SOST表達(dá)增加可阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)一步發(fā)展，減少心血管急性事件的發(fā)生。使用糖皮質(zhì)激素治療的患者血清SOST水平升高，且與劑量呈正相關(guān)；骨形成標(biāo)志物tP1NP水平明顯降低[8]。甲狀腺激素過(guò)多時(shí)皮質(zhì)醇分泌及降解均加速，腎上腺以最大的分泌能力維持機(jī)體需要。本研究中，甲亢患者血清SOST水平升高可能與上述機(jī)制有關(guān)，但是SOST水平與tP1NP無(wú)明顯相關(guān)性，考慮存在一種逆向調(diào)節(jié)機(jī)制減輕糖皮質(zhì)激素對(duì)骨的毒害作用。

Tab.2 Comparisons of clinical data between two groups of hyperthyroidism patients表2 甲亢患者骨密度正常組與骨量減少/骨質(zhì)疏松組比較

3.3 甲亢與骨質(zhì)疏松 甲亢時(shí)，反映骨形成及骨吸收的指標(biāo)均明顯升高，提示成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞功能均增強(qiáng)，尤以破骨細(xì)胞的骨吸收明顯，進(jìn)而導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換增加，BMD降低。本研究甲亢患者中，骨量減少/骨質(zhì)疏松組tP1NP、β-CTX和N-MID均明顯高于骨密度正常組，與上述觀點(diǎn)一致。甲亢骨質(zhì)疏松的具體機(jī)制目前仍不清楚，α-T3受體介導(dǎo)過(guò)多T3的產(chǎn)生對(duì)成人的骨骼具有分解作用，可增加骨轉(zhuǎn)換；TSH與其受體作用后通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α mRNA和其蛋白質(zhì)的表達(dá)，促進(jìn)護(hù)骨素產(chǎn)生[9]，甲亢時(shí)，T3升高和TSH降低，骨轉(zhuǎn)換增加而護(hù)骨素產(chǎn)生不足，可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。Belsing等[10]發(fā)現(xiàn)甲亢患者使用抗甲狀腺藥物治療15～21個(gè)月后，BMD明顯升高，但停藥18個(gè)月后股骨頸BMD再次下降。臨床上部分患者甲亢治愈后，BMD仍低于正常甚至繼續(xù)下降，提示可能存在某種不依賴于甲狀腺功能的因素長(zhǎng)期作用而導(dǎo)致不可逆性的骨損害。本研究發(fā)現(xiàn)，骨量減少/骨質(zhì)疏松組SOST水平明顯高于骨密度正常組，而FT3和TSH在組間無(wú)明顯差異。SOST主要通過(guò)抑制成骨細(xì)胞的骨形成發(fā)揮作用，對(duì)破骨細(xì)胞的骨吸收影響較小。因此考慮甲亢患者體內(nèi)升高的SOST對(duì)骨形成的抑制作用可能打破了正常骨重建的同步性，導(dǎo)致骨吸收相對(duì)明顯，并且這種作用可能作為一種防御機(jī)制長(zhǎng)期存在，引起甲亢患者持續(xù)的骨代謝異常。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者血清SOST水平明顯升高，SOST與甲亢患者骨代謝異常的發(fā)生密切相關(guān)。SOST與骨代謝相關(guān)指標(biāo)及BMD的關(guān)系目前尚未明確，亟待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究進(jìn)一步闡明。

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（2013-12-24收稿 2014-05-15修回）

（本文編輯 李鵬）

The Relationship between Sclerostin and Bone Metabolism in Hyperthyroidism Patients

ZHANG Mengyuan,REN An△
Department of Endocrinology,Anhui Provincial Hospital Affiliated to Anhui Medical University,Hefei 230001,China△

E-mail：ren_an@163.com

ObjectiveTo compare the differences of serum sclerostin(SOST)levels between hyperthyroidism patients and euthyroidism healthy individuals,and the relationship between SOST levels and bone metabolism markers,bone mineral density(BMD)in hyperthyroidism patients.MethodsSixty hyperthyroidism patients were enrolled into the study, and 30 health individuals were allocated to control group.Sixty hyperthyroidism patients were sub-divided into normal BMD group and osteopenia/osteoporosis group according to the T-scores of BMD.The blood samples were collected for measuring thyroid function and serum SOST in all three groups.Values of thyroid autoimmune antibodies,parathyroid hormone(PTH), N-MID osteocalcin(N-MID),total of type 1 collagen amino terminal extension of the peptide(tP1NP)and β-collagen special sequence(β-CTX)were also detected in 60 hyperthyroidism patients.Radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD were determined by dual-energy X-ray absorptiometry(DEXA)in hyperthyroidism patients.ResultsThe level of serum SOST was significantly higher in hyperthyroidism group than that in control group(P＜0.01).The serum levels of SOST,N-MID,tP1NP,β-CTX and FT4were significantly higher,and the value of PTH was significantly lower in osteopenia/ osteoporosis group than those of normal BMD group(P＜0.05).The serum level of SOST was positively correlated with free triiodothyronine(FT3)and β-CTX(rs=0.380 and 0.296，P＜0.01),and it was negatively correlated with PTH,total radius BMD,femoral neck BMD and lumber spine BMD in hyperthyroidism patients(rs=-0.485,-0.322,-0.266 and-0.455，P＜0.05).ConclusionThe higher serum SOST levels may be associated with the abnormalities of bone metabolism in hyperthyroidism patients.

hyperthyroidism；osteoporosis；bone density；sclerostin；bone metabolism

R581.1

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.015

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院內(nèi)分泌科（郵編230001）

△通訊作者 E-mail：ren_an@163.com