人血漿抗谷膠蛋白IgA和IgG抗體與精神分裂癥發(fā)病及臨床表型的關(guān)聯(lián)性分析

王嘉欣,武 寧,杜偉利,趙鑫麗,趙曉霞,惠 李,王珍琦,張 萱

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科,吉林長(zhǎng)春 130041;2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院基因組醫(yī)學(xué)研究中心,吉林長(zhǎng)春 130021; 3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院放療科,吉林長(zhǎng)春 130033;4.北京市通州區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局,北京 101100)

人血漿抗谷膠蛋白IgA和IgG抗體與精神分裂癥發(fā)病及臨床表型的關(guān)聯(lián)性分析

王嘉欣1,武 寧2,3,杜偉利2,4,趙鑫麗1,趙曉霞1,惠 李2,王珍琦2,張 萱1

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腎病內(nèi)科,吉林長(zhǎng)春 130041;2.吉林大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院基因組醫(yī)學(xué)研究中心,吉林長(zhǎng)春 130021; 3.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院放療科,吉林長(zhǎng)春 130033;4.北京市通州區(qū)食品藥品監(jiān)督管理局,北京 101100)

目的:檢測(cè)中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥患者血漿中抗谷膠蛋白Ig A(anti-gliadin Ig A)和抗谷膠蛋白IgG(anti-gliadin Ig G)抗體水平,探討人血漿抗谷膠蛋白Ig A和IgG抗體水平與中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥發(fā)病及臨床表型的關(guān)系,闡明谷膠蛋白在精神分裂癥發(fā)病中的作用。方法:收集428例中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥患者與555例健康對(duì)照者全血樣品,分離血漿,采用ELISA法檢測(cè)血漿中抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體水平。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)比較精神分裂癥組和健康對(duì)照組受試者血漿抗谷膠蛋白Ig A和IgG抗體陽(yáng)性率,采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較精神分裂癥組和健康對(duì)照組受試者血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體水平。結(jié)果:與健康對(duì)照組比較,精神分裂癥組患者血漿抗谷膠蛋白Ig A陽(yáng)性率及Ig A水平均明顯升高(P＜0.01),抗谷膠蛋白IgG陽(yáng)性率及Ig G水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。攜帶關(guān)系妄想、讀心癥、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思維連貫性障礙、思維邏輯性障礙、古怪行為、攻擊性行為、幻覺(jué)-妄想綜合征、思維貧乏、情感遲鈍/淡漠和意志缺乏等臨床表型的精神分裂癥患者血漿中抗谷膠蛋白Ig A水平均顯著高于健康對(duì)照者(P＜0.05);攜帶讀心癥和夸大妄想等臨床表型的精神分裂癥患者血漿抗谷膠蛋白IgG水平顯著高于健康對(duì)照者(P＜0.05)。結(jié)論:谷膠蛋白與中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥發(fā)病密切相關(guān),血漿中的谷膠蛋白自身抗體在精神分裂癥發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用。

精神分裂癥;表型;谷蛋白;抗谷膠蛋白Ig A抗體;抗谷膠蛋白IgG抗體;酶聯(lián)免疫分析

谷蛋白是小麥和燕麥中的主要蛋白質(zhì)。谷蛋白包括2種重要組分,即谷膠蛋白(gliadin)和麥谷蛋白(glutenin)。谷膠蛋白和麥谷蛋白均含有免疫原性肽,特別是被組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2(tissue transglutaminase,TG2)修飾后,可與HLADQ2.5或DQ8緊密結(jié)合,啟動(dòng)抗體產(chǎn)生過(guò)程。谷膠蛋白被認(rèn)為是誘發(fā)乳糜瀉的主要毒性成分[1]。谷膠蛋白含有一些耐腸道蛋白酶消化的多肽片段,當(dāng)腸壁受應(yīng)激、感染、毒性化學(xué)藥品或其他物理因素作用而通透性增加時(shí),未消化的谷膠蛋白多肽片段進(jìn)入體內(nèi),誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。麥膠蛋白抗體可與腦組織中的某些蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)[2]。這種自身免疫性反應(yīng)會(huì)損傷腦細(xì)胞功能,導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙。除乳糜瀉外,許多其他狀態(tài)均被認(rèn)為與谷蛋白攝入密切相關(guān),統(tǒng)稱為谷蛋白相關(guān)疾病,包括1型糖尿病、精神分裂癥、孤獨(dú)癥和其他神經(jīng)疾病等。

有學(xué)者[3-4]發(fā)現(xiàn):小麥面筋的主要成分谷蛋白與精神分裂癥有密切關(guān)系。對(duì)谷蛋白過(guò)敏者易患乳糜瀉,在兒童時(shí)期患乳糜瀉的個(gè)體,其精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯升高,成年乳糜瀉患者常常伴有精神分裂癥臨床表現(xiàn)[5]?？刂凭穹至寻Y患者攝入富含谷蛋白的食品可明顯改善精神癥狀[6]。由此可見(jiàn),谷蛋白在精神分裂癥發(fā)病過(guò)程中可能發(fā)揮重要作用。1995年Reichelt等[7]首先報(bào)道證實(shí):精神分裂癥患者谷膠蛋白Ig A抗體水平高于正常人,這種臨床免疫學(xué)研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的證據(jù)以支持精神分裂癥發(fā)病的谷蛋白假說(shuō)。但迄今為止,谷蛋白與中國(guó)漢族人群精神分裂癥發(fā)病的關(guān)系研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)檢測(cè)人血漿抗谷膠蛋白Ig A (anti-gliadin Ig A)和抗谷膠蛋白IgG(anti-gliadin IgG)抗體水平,研究谷膠蛋白與中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥發(fā)病及各種臨床表型的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象所有樣本均為中國(guó)北方漢族人。精神分裂癥患者428例,來(lái)自吉林省長(zhǎng)春市心理醫(yī)院,經(jīng)2位經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師按照《國(guó)際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》第10版(ICD-10)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為精神分裂癥,平均年齡(39.15±12.56)歲。健康對(duì)照者555名,來(lái)源于吉林省長(zhǎng)春市心理醫(yī)院工作人員及健康獻(xiàn)血者,平均年齡(38.61± 13.27)歲,身體健康,無(wú)嚴(yán)重的軀體疾病,無(wú)精神疾病及精神疾病家族史。臨床資料的評(píng)定參照精神科評(píng)定量表,根據(jù)研究需要設(shè)計(jì)一系列代表疾病癥狀的變量。由主管醫(yī)師根據(jù)患者的病史資料記錄詳細(xì)情況,建立臨床表型數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 樣本的收集和保存上述精神分裂癥患者與健康對(duì)照個(gè)體經(jīng)知情同意后,采集外周靜脈血5 m L,分離血漿,－80℃分裝保存。

1.3 人血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體水平檢測(cè)應(yīng)用EUROIMMUN公司的抗谷膠蛋白Ig A ELISA和抗谷膠蛋白IgG ELISA檢測(cè)試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。采用CurveExpert 1.3軟件根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)品制作抗體水平標(biāo)準(zhǔn)曲線,在標(biāo)準(zhǔn)曲線上按照點(diǎn)對(duì)點(diǎn)的方式,應(yīng)用對(duì)應(yīng)的吸光度(A)值計(jì)算出每份血漿樣本中的抗體相對(duì)水平(RU·m L－1)。根據(jù)試劑盒的診斷標(biāo)準(zhǔn),＜25 RU·m L－1為抗體水平陰性,≥25 RU·m L－1為抗體水平陽(yáng)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 14.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。2組受試者血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體陽(yáng)性率比較采用χ2檢驗(yàn),2組血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體水平比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體與精神分裂癥發(fā)病的關(guān)系本研究檢測(cè)了428例精神分裂癥患者和456例健康對(duì)照個(gè)體血漿抗谷膠蛋白Ig A水平。精神分裂癥組患者抗谷膠蛋白Ig A陽(yáng)性率為26.87%,健康對(duì)照組僅為17.32%,二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝11.74,P＝0.0006,OR＝1.753)。這種差別主要來(lái)源于女性,女性精神分裂癥患者血漿抗谷膠蛋白Ig A陽(yáng)性率為27.80%,健康對(duì)照組僅為13.92%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝10.36,P＝0.001,OR＝2.381);男性精神分裂癥患者血漿抗谷膠蛋白Ig A陽(yáng)性率為25.85%,健康對(duì)照組為19.13%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2＝3.216,P＝0.073,OR＝1.474, 95%CI＝0.963～2.256),見(jiàn)表1。Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示:與健康對(duì)照組比較,精神分裂癥組患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平明顯增加(P＜0.01);按性別分析顯示:與健康對(duì)照組比較,女性患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平增加(P＜0.01),而男性差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表1 精神分裂癥組與健康對(duì)照組血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體陽(yáng)性率Tab.1 Positive rates of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group

表2 精神分裂癥組與健康對(duì)照組血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平Tab.2 Levels of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group [λB/(RU·m L－1)]

本研究檢測(cè)了374例精神分裂癥患者和413名健康對(duì)照個(gè)體血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平。精神分裂癥組患者抗谷膠蛋白IgG抗體陽(yáng)性率為17.65%,健康對(duì)照組陽(yáng)性率為15.01%,二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示:2組抗谷膠蛋白IgG抗體水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表4。

2.2 人血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體與精神分裂癥表型的關(guān)系在428例精神分裂癥患者中,本文作者收集了312例精神分裂癥患者表型數(shù)據(jù),各種精神分裂癥表型的外顯例數(shù)和外顯率見(jiàn)表5。在精神分裂癥患者中,選擇各種臨床表型的個(gè)體,分別與健康對(duì)照組進(jìn)行比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn):關(guān)系妄想、讀心癥、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思維連貫性障礙、思維邏輯性障礙、古怪行為、攻擊性行為、幻覺(jué)妄想綜合征、思維貧乏、情感遲鈍/淡漠和意志缺乏患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平明顯增加(P＜0.05);讀心癥、夸大妄想患者血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平明顯增加(P＜0.05)。提示人血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平與關(guān)系妄想、讀心癥、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思維連貫性障礙、思維邏輯性障礙、古怪行為、攻擊性行為、幻覺(jué)妄想綜合征、思維貧乏、情感遲鈍/淡漠和意志缺乏等臨床表型有關(guān)聯(lián),人血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平與讀心癥和夸大妄想等表型有關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表6和7。

表3 精神分裂癥組與健康對(duì)照組血漿抗谷膠蛋白IgG抗體陽(yáng)性率比較Tab.3 Positive rates of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group

表4 精神分裂癥組與健康對(duì)照組血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平Tab.4 Levels of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patient group and control group [λB/(RU·m L－1)]

表5 精神分裂癥患者各種臨床表型的外顯率Tab.5 Penetrance of psychotic phenotypes in schizophrenia patients[n(η/%)]

表6 不同臨床表型的精神分裂癥患者與健康對(duì)照者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平Tab.6 Levels of anti-gliadin Ig A antibodies in plasma in schizophrenia patients with different psychotic phenotypes and healthy controls

表7 不同臨床表型的精神分裂癥患者與健康對(duì)照者血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平Tab.7 Levels of anti-gliadin IgG antibodies in plasma in schizophrenia patients with different psychotic phenotypes and healthy controls

3 討 論

精神分裂癥是人類最常見(jiàn)的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病之一。流行病學(xué)研究表明:精神分裂癥在一般人群中的終身患病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)1%左右,是目前導(dǎo)致人類勞動(dòng)能力喪失的前10大病因之一,給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。病因?qū)W研究[8-9]表明:精神分裂癥發(fā)病與遺傳因素和環(huán)境因素均有密切關(guān)系。在遺傳學(xué)方面,精神分裂癥屬于多基因遺傳疾病,其發(fā)病有明顯家族聚集傾向,但傳遞方式并不符合經(jīng)典的孟德?tīng)栠z傳規(guī)律,既無(wú)顯性又無(wú)隱性遺傳特征。事實(shí)上,精神分裂癥易感基因本身并不能單獨(dú)致病,需要和環(huán)境因素共同作用而誘發(fā)疾病。至于哪些環(huán)境因素參與發(fā)病,環(huán)境因素通過(guò)什么樣的途徑和機(jī)制與基因相互作用目前尚未闡明。

精神分裂癥患者存在某種免疫功能紊亂[10-12]。大量研究[13-16]報(bào)道:精神分裂癥患者存在著一定程度的體液免疫功能缺陷,并在其發(fā)病機(jī)制上起到一定的作用。分子遺傳學(xué)研究[17]也證實(shí):許多免疫分子相關(guān)基因是精神分裂癥候選基因。但由于存在遺傳異質(zhì)性,有關(guān)精神分裂癥與免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系至今尚無(wú)確切結(jié)論。有學(xué)者[18]認(rèn)為:免疫反應(yīng)可能在遺傳與環(huán)境因素間發(fā)揮橋梁作用。

近年來(lái),谷蛋白相關(guān)抗體與乳糜瀉、精神分裂癥發(fā)病的關(guān)系受到了研究者廣泛關(guān)注。1995年Reichelt等[7]首先報(bào)道證實(shí):精神分裂癥患者抗谷膠蛋白Ig A抗體水平高于正常人。2010年Dickerson等[19]研究了129例首發(fā)精神分裂癥、191例慢性精神分裂癥患者以及141名健康對(duì)照者的血漿抗谷膠蛋白Ig A和Ig G水平,發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者抗谷膠蛋白Ig A和IgG抗體水平及慢性精神分裂癥患者抗谷膠蛋白IgG抗體水平均顯著高于健康對(duì)照者。2011年Cascella等[20]研究1 401例精神分裂癥患者和900名健康對(duì)照者發(fā)現(xiàn):23.1%的精神分裂癥患者血漿中有較高水平的抗谷膠蛋白Ig A抗體,而健康對(duì)照者僅為3.1% (χ2＝1885,df＝2,P＜0.001)。這些結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)抗谷蛋白抗體與精神分裂癥發(fā)病密切相關(guān),其可能在精神分裂癥發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

本研究以中國(guó)北方漢族人群為研究對(duì)象,采用ELISA方法檢測(cè)了428例精神分裂癥患者和456名健康對(duì)照者血漿抗谷膠蛋白Ig A和抗谷膠蛋白IgG抗體水平,結(jié)果顯示:與健康對(duì)照組比較,精神分裂癥組患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體陽(yáng)性率及Ig A抗體水平均顯著增加;這種差別主要來(lái)源于女性,女性抗體患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體陽(yáng)性率為27.80%,健康對(duì)照組僅為13.92%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;男性抗體患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體陽(yáng)性率為25.85%,健康對(duì)照組為19.13%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;定量比較2組受試者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平,Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示:與健康對(duì)照組比較,精神分裂癥組患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平顯著增加;性別分析顯示:與健康對(duì)照組比較,女性精神分裂癥患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平增加顯著,而男性精神分裂癥無(wú)明顯變化。

本研究中臨床表型分析顯示:攜帶關(guān)系妄想、讀心癥、被迫害妄想、嫉妒妄想、夸大妄想、思維連貫性障礙、思維邏輯性障礙、古怪行為、攻擊性行為、幻覺(jué)-妄想綜合征、思維貧乏、情感遲鈍/淡漠和意志缺乏等臨床表型患者血漿抗谷膠蛋白Ig A抗體水平均顯著高于健康對(duì)照者;攜帶讀心癥、夸大妄想等臨床表型患者血漿抗谷膠蛋白IgG抗體水平顯著高于健康對(duì)照者。這些結(jié)果表明:谷蛋白與中國(guó)北方漢族人群精神分裂癥發(fā)病及一系列臨床表型有關(guān)。

人體阻斷谷膠蛋白作用的第1道防線是腸壁正常物理屏蔽作用,如果腸壁通透性受某些因素影響而下降時(shí),谷蛋白毒性多肽成分將會(huì)作為環(huán)境觸發(fā)因子進(jìn)入體內(nèi),誘發(fā)下游一系列的病理反應(yīng),提示腸壁通透性可能是精神分裂癥發(fā)病機(jī)制中遺傳與環(huán)境因素相互作用的一個(gè)交匯點(diǎn)。此外,抗谷蛋白抗體的產(chǎn)生還與體內(nèi)組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶的催化以及表達(dá)HLA-DQ2/DQ8分子的抗原遞呈系統(tǒng)等一系列的免疫反應(yīng)鏈相關(guān)[21]。

小麥作為人類賴以生存的主要糧食作物之一,小麥谷蛋白對(duì)人類健康的影響不容忽視。研究谷蛋白與精神分裂癥的病理學(xué)關(guān)系不僅具有重要的科學(xué)意義,而且還將帶來(lái)重大的社會(huì)效益,必將對(duì)整個(gè)人類營(yíng)養(yǎng)與健康事業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

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Analysis on association between anti-gliadin IgA and anti-gliadin IgG antibodies and schizophrenia in Chinese Han population

WANG Jia-xin1,WU Ning2.3,DU Wei-li2,4,ZHAO Xin-li1,ZHAO Xiao-xia1, HUI Li2,WANG Zhen-qi2,ZHANG Xuan1
(1.Department of Nephrology,Second Hospital,Jilin University,Changchun 130041,China; 2.Research Center for Genomic Medicine,School of Public Health,Jilin University,Changchun 130021,China;3 Department of Radiotherapy,China-Japan Union Hospital,Jilin University,Changchun 130033;4.Food and Drug Administration,Tongzhou District of Beijing City,Beijing 101100,China)

ObjectiveTo detect the levels of anti-gliadin Ig A and anti-gliadin IgG antibodies in the plasma of the patients with schizophrenia,and to investigate the association between schizophrenia and anti-gliadin Ig A,IgG bodies in a Chinese Han population,and to clarify the effect of gliadin on the occurrence of schizophrenia.MethodsThe plasma samples were collected from 428 patients with schizophrenia and 555 cases of normal control subjects in a Chinese Han population.The gliadin antibodies in plasma,including Ig A and IgG,were tested using a native anti-gliadin ELISA test kit.The positive rates of plasma anti-gliadin Ig A,and anti-gliadin IgG were tested by Chi-square test between the patients with schizophrenia and control subjects.The differences of the levels of antigliadin Ig A and anti-gliadin IgG were tested by Mann-Whitney U test between the patients with schizophrenia and control subjects.ResultsCompared with normal control group,the anti-gliadin Ig A level and the positive rate of plasma anti-gliadin Ig A in patient group were increased significantly(P＜0.01),but there were no significant differences of the positive rate and the level of anti-gliadin IgG in plasma between patient and control groups(P＞0.05).The anti-gliadin Ig A levels in the patients with delusion of observation,delusion of being revealed,delusion of persecution,delusion of jealousy,delusion of grandeur,incoherence of thinking,illogic thought,bizarre behavior,aggressive behavior,hallucination-delusion syndrome,poverty of thought,emotional blunting/apathy and aboulia were higher than that of the normal controls(P＜0.05);the anti-gliadin IgG levels in the patients with delusion of being revealed and delusion of grandeur were higher than that of the normal controls(P＜0.05).ConclusionGliadin is associated with the onset of schizophrenia in Chinese Han population,and the plasma antibodies of gliadin maybe play an important rale in the onset of schizophrenia.

schizophrenia;phenotype;anti-gliadin Ig A;anti-gliadin IgG;enzyme-labeled immunosorbent assay

Q75;R749.3

A

2013-08-27

國(guó)家自然科學(xué)基金資助課題(30700257);教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才支持計(jì)劃項(xiàng)目資助課題(NCET-10-0449);教育部博士點(diǎn)基金項(xiàng)目資助課題(20120061110072);吉林大學(xué)白求恩計(jì)劃B項(xiàng)目資助課題(2012228)

王嘉欣(1985－),女,吉林省長(zhǎng)春市人,在讀醫(yī)學(xué)博士,主要從事人類重大疾病發(fā)病學(xué)研究。

張 萱(Tel:0431-88796730,E-mail:zhangxuan＠jlu.edu.cn)

1671-587Ⅹ(2014)05-1051-07

10.13481/j.1671-587x.20140528