李氏膈食散體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)研究

夏方博+李徐+劉亞旻+郭智+沈勝楠+潘瑞樂

[摘要] 目的 研究李氏膈食散 體外抗腫瘤作用。 方法 采用水提和醇提的方法提取李氏膈食散的復(fù)方中的水溶和醇溶性成分。MTT 法測(cè)定水提物和醇提物對(duì)肝癌細(xì)胞（HpeG-2）、胃癌細(xì)胞（MKN-45）、食道癌細(xì)胞（EC-109）的抑制作用。 結(jié)果 兩種提取物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞株均有體外抗腫瘤作用，且以乙醇提取物效果更好。乙醇提取物對(duì)HpeG-2、MKN-45、EC-109三種腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)抑制濃度分別為：622.89、173.41和210.17 μg/mL，最大抑制率在90%左右。 結(jié)論 李氏膈食散提取物在體外具有抑制HpeG-2、MKN-45、EC-109生長(zhǎng)的作用。

[關(guān)鍵詞] 李氏膈食散；消化系統(tǒng)；體外；抗腫瘤

[中圖分類號(hào)] R285.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2014）02（b）-0021-04

Studying on the antitumor effect of Chinese herbal prescription of "Li Shi Ge Shi San" in vitro

XIA Fangbo1 LI Xu2 LIU Yamin1 GUO Zhi1 SHEN Shengnan1 PAN Ruile1▲

1.Institute of Medicinal Plant Development， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Science， Beijing 100193， China； 2.Lixuqin Physicians of Clinic Office of Bao′an District in Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 518101， China

[Abstract] Objective To study the antitumor effect of Chinese herbal prescription of Li Shi Ge Shi San in vitro. Methods The water soluble and alcohol soluble ingredients in this prescription were extracted by using the water and alcohol. MTT colorimetric method was used to investigate the inhibitory effects of water extract and ethanol extracts from Li Shi Ge Shi San on hepatoma carcinoma cell （HpeG-2）， gastric carcinoma cell （MKN-45） and ephageal cancer cells （EC-109）. Results Two extracts of prescription significantly inhibited the cell survival rate of three cancer cells， and the ethanol extract had better effects than the water extract on anticarcinogenic action. The half inhibitory concentrations of ethanol extract on HpeG-2， MKN-45 and EC-109 were 622.89， 173.41 and 210.17 μg/mL respectively. The maximal inhibition rate of ethanol extracts reached about 90%. Conclusion The extract of Li Shi Ge Shi San can inhibit the growth of HpeG-2， MKN-45 and EC-109 in vitro.

[Key words] Li Shi Ge Shi San； Digestive system； In vitro； Antitumor

癌癥是嚴(yán)重威脅人類健康和社會(huì)發(fā)展的重大疾病之一，也是目前威脅我國(guó)居民健康的重大疾病。最近統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)癌癥發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，其中消化系統(tǒng)癌癥如胃癌、結(jié)腸癌等癌癥占全部癌癥構(gòu)成的10%以上，均為危害較大的常見腫瘤[1]。目前臨床上常用的放化療方法治療腫瘤，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也造成機(jī)體骨髓抑制和免疫功能低下，毒副作用大。因此從天然的動(dòng)物、植物及礦物中尋找高效低毒的抗腫瘤藥物或活性成分是近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)。中醫(yī)藥是我國(guó)特有的傳統(tǒng)醫(yī)藥寶庫，在我國(guó)用于防病治病已有2000多年的歷史，為抗癌藥物的研發(fā)提供了十分豐富的資源。

李氏膈食散是根據(jù)祖輩行醫(yī)經(jīng)驗(yàn)并吸取歷代各家治療食管癌的理論精髓，形成的具有獨(dú)特療效的經(jīng)驗(yàn)方。李氏膈食散由阿魏、蟾蜍、馬寶、白花蛇舌草等中藥根據(jù)中醫(yī)理論配伍而成，臨床應(yīng)用已數(shù)十年，經(jīng)觀察對(duì)食道癌、胃癌等消化道癌癥有顯著療效，能有效消除癌癥腫塊、減輕患者痛苦，并能促進(jìn)食欲，延長(zhǎng)癌癥患者壽命。本研究從體外證明李氏膈食散水提取物和醇提取物對(duì)消化道腫瘤細(xì)胞如人肝癌細(xì)胞（HepG-2）、人胃癌細(xì)胞（MKN-45）以及人食道癌細(xì)胞（EC-109）的抑制作用，為李氏膈食散臨床治療消化道腫瘤提供現(xiàn)代研究證據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 藥物

李氏膈食散由廣東省深圳市寶安區(qū)李徐欽西醫(yī)內(nèi)科診所提供。

1.2 細(xì)胞系

人肝癌細(xì)胞（HepG-2）、人胃癌細(xì)胞（MKN-45）、人食道癌細(xì)胞（EC-109），均購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所細(xì)胞資源中心。

1.3 試劑儀器

95%乙醇（分析純，北京化工廠），DMSO（分析純，北京化工廠），RPMI 1640培養(yǎng)基（Solarbio公司，中國(guó)），胰蛋白酶（Solarbio公司，中國(guó)），胎牛血清（Gibco公司，美國(guó)），磷酸鹽緩沖液（Thermo公司，德國(guó)），噻唑藍(lán)（MTT）試劑（Gibco公司，美國(guó)）。純水儀（Millipore公司，美國(guó)），96孔細(xì)胞培養(yǎng)板（Thermo公司，德國(guó)），倒置顯微鏡（OLYMPUS公司，日本），二氧化碳培養(yǎng)箱（Thermo公司，德國(guó)），連續(xù)波長(zhǎng)酶標(biāo)儀（BIO-TEK，美國(guó)）。

2 方法與結(jié)果

2.1 李氏膈食散水提取物的制備

稱取李氏膈食散生藥粉末10 g，加10倍量水回流提取3次，每次30 min，過濾，濾液合并，真空干燥，得到李氏膈食散水提物，得率為16.8%。

2.2 李氏膈食散乙醇提取物的制備

稱取李氏膈食散生藥粉末10 g，加10倍量95%乙醇溶液回流提取3次，每次30 min，過濾，濾液合并，真空干燥，得到李氏膈食散乙醇提取物，得率為10.5%。

2.3 李氏膈食散水提物或醇提物抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的測(cè)定

取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期的肝癌細(xì)胞株（HepG-2）、胃癌細(xì)胞株（MKN-45）以及食道癌細(xì)胞株（EC-109）消化計(jì)數(shù)后接種于96孔培養(yǎng)板中，每孔8000～10 000個(gè)細(xì)胞，培養(yǎng)12 h，棄去培養(yǎng)液，加入不同濃度的含藥培養(yǎng)基100 μL繼續(xù)培養(yǎng)24 h，吸出培養(yǎng)液，每孔加入150 μL磷酸鹽緩沖溶液加入100 μL 0.5 g/L的MTT溶液，繼續(xù)培養(yǎng)4 h候棄去MTT溶液，每孔加入150 μL DMSO溶解，平板震蕩儀震蕩15 min，在酶標(biāo)儀上用波長(zhǎng)570 nm，參比波長(zhǎng)為450 nm的條件測(cè)定各孔吸光度值（OD），計(jì)算抑制率：[抑制率（%）=（1-實(shí)驗(yàn)組OD值/對(duì)照組OD值）×100%]，并求出各濃度半數(shù)抑制濃度（IC50）。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用單因素方差分析及t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 結(jié)果

2.5.1 李氏膈食散水提物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞的抑制作用 李氏隔食散水提取物在濃度為15.62～1000.00 μg/mL范圍內(nèi)對(duì)HepG-2、MKN-45以及EC-109均有一定的抑制作用，相對(duì)而言，對(duì)HepG-2的抑制作用稍強(qiáng)，其IC50為143.59 μg/mL。而對(duì)胃癌細(xì)胞株（MKN-45）以及食道癌細(xì)胞株（EC-109）在此濃度范圍內(nèi)抑制率不超過50%。組間比較，各類腫瘤細(xì)胞株抑制率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表1～3。

表1 李氏膈食散水提物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2的抑制作用（x±s，n = 8）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)；IC50：半數(shù)抑制濃度

表2 李氏膈食散水提物對(duì)胃癌細(xì)胞MKN-45的抑制作用（x±s，n = 4）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)，由于最大抑制率未達(dá)到50%，IC50無法計(jì)算；IC50：半數(shù)抑制濃度

表3 李氏膈食散水提物對(duì)食道癌細(xì)胞EC-109的抑制作用（x±s，n = 8）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)；IC50：半數(shù)抑制濃度

2.5.2 李氏膈食散醇提物對(duì)三種腫瘤細(xì)胞的抑制作用 李氏膈食散醇提取物在濃度為23.44～1500 μg/mL范圍內(nèi)對(duì)HepG-2、MKN-45以及EC-109均有較好的的抑制作用，最高抑制率在90%左右，對(duì)HepG-2、MKN-45及EC-109三種細(xì)胞株的；IC50分別為：622.89、173.41和210.17 μg/mL。組間比較，各類腫瘤細(xì)胞株抑制率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。見表4～6。

表4 李氏膈食散乙醇提取物對(duì)肝癌細(xì)胞HepG-2的抑制作用

（x±s，n = 8）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)；IC50：半數(shù)抑制濃度

表5 李氏膈食散乙醇提取物對(duì)胃癌細(xì)胞MKN-45的抑制作用

（x±s，n = 8）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)；IC50：半數(shù)抑制濃度

表6 李氏膈食散乙醇提取物對(duì)食道癌細(xì)胞EC-109的抑制作用

（x±s，n = 4）

注：“-”表示無數(shù)據(jù)；IC50：半數(shù)抑制濃度

3 討論

李氏膈食散臨床使用的是散劑，即將藥材粉碎，過篩，混勻，即用于胃癌、食道癌等消化道腫瘤患者的治療，患者服用方法通常采用黃酒送服。由于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)時(shí)藥材粉末是不能進(jìn)入細(xì)胞的，必須對(duì)藥材進(jìn)行提取。本文對(duì)李氏膈食散進(jìn)行水提取和醇提取兩種方法，并對(duì)兩種提取物均進(jìn)行了體外抗腫瘤活性研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種提取物對(duì)HpeG-2、MKN-45、EC-109三種消化系統(tǒng)腫瘤細(xì)胞株均有體外抗腫瘤效果，以乙醇提取物效果更好。乙醇提取物對(duì)3種腫瘤細(xì)胞株最大抑制率在90%左右。本文的研究結(jié)果初步表明李氏膈食散脂溶性成分可能具有更好的抗腫瘤活性，也間接證明臨床采用黃酒服用是有一定的科學(xué)依據(jù)。

李氏膈食散復(fù)方主要由阿魏、蟾蜍、白花蛇舌草等傳統(tǒng)中藥配伍而成。阿魏是一味常用中藥，早在《新修本草》中就有記載[2]。阿魏有特殊的臭氣，味苦而辛，有理氣消腫、活血消疲、祛痰和興奮神經(jīng)的功效[3-4]。趙貝等[5]通過整體、細(xì)胞、分子三個(gè)水平初步證明阿魏藥酒有一定的抗腫瘤作用，主要是通過阻止腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，提高機(jī)體免疫能力。蟾蜍首載于《名醫(yī)別錄》，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就載有“蝦蟆”的性味與主治。古今驗(yàn)方廣泛應(yīng)用蟾蜍、蟾酥拔毒消腫、定痛殺蟲、強(qiáng)心利尿。現(xiàn)已有蟾酥鎮(zhèn)痛膏、蟾酥注射液、華蟾素注射注和復(fù)方蟾皮膠囊等制劑應(yīng)用于臨床抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、利水消腫等[6]?，F(xiàn)代研究表明蟾蜍膏對(duì)肺癌、肝癌、胃癌等多種癌痛緩解總有效率為92.65%[7]；蟾酥注射液對(duì)食道癌、賁門癌手術(shù)切除后治療1～2年生存率均高于單純手術(shù)組[8]；華蟾素治療原發(fā)性肝癌總有效率為52.1%～56%，采用自身對(duì)照方法評(píng)價(jià)有效率為45%[9]。白花蛇舌草味甘、淡、性涼，歸胃、大腸、小腸經(jīng)，具清熱解毒、消腫鎮(zhèn)痛的功效，主治闌尾炎、氣管炎、尿道感染、毒蛇咬傷、腫瘤、腸風(fēng)下血等[10]。體外實(shí)驗(yàn)證明白花蛇舌草乙醇提取物對(duì)人低分化胃腺癌細(xì)胞（BGC）、人類口腔表皮樣癌細(xì)胞（KB）、人肝癌細(xì)胞（SMMC）、人宮頸癌細(xì)胞（HELA）、人肺癌細(xì)胞（A549）有一定的抑制作用[11-12]。體內(nèi)證明白花蛇舌草乙醇提取物對(duì)小鼠移植性S180實(shí)體瘤有一定抑制作用[13]。以白花蛇舌草為君藥的醫(yī)院制劑中肝合劑，在治療中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效顯示能顯著提高Ⅲ期原發(fā)性肝癌患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間[14]。李氏膈食散的主要藥味無論臨床還是實(shí)驗(yàn)研究均具有良好的抗腫瘤效果，表明李氏膈食散復(fù)方配伍具有理論和和實(shí)踐應(yīng)用的基礎(chǔ)。

李氏膈食散復(fù)方既有動(dòng)物藥又有植物藥，各味藥的主要活性成分各不相同，蟾蜍抗腫瘤主要活性成分為蟾毒內(nèi)酯類成分，屬?gòu)?qiáng)心苷類物質(zhì)，包括蟾毒靈（bufalin）、脂蟾蜍配基（resibufogenin）、華蟾酥毒基（cinobufagin，又稱華蟾毒精）等[15]；阿魏主要活性成分為揮發(fā)油、香豆素和苯丙素等[3]，白花蛇舌草的主要活性成分有黃酮、三萜、有機(jī)酸及多糖等多種成分[16-17]，這些不同活性成分從腫瘤不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用，充分體現(xiàn)中藥的多成分、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能達(dá)到去除疾病的目的。

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（收稿日期：2013-10-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）

李氏膈食散復(fù)方既有動(dòng)物藥又有植物藥，各味藥的主要活性成分各不相同，蟾蜍抗腫瘤主要活性成分為蟾毒內(nèi)酯類成分，屬?gòu)?qiáng)心苷類物質(zhì)，包括蟾毒靈（bufalin）、脂蟾蜍配基（resibufogenin）、華蟾酥毒基（cinobufagin，又稱華蟾毒精）等[15]；阿魏主要活性成分為揮發(fā)油、香豆素和苯丙素等[3]，白花蛇舌草的主要活性成分有黃酮、三萜、有機(jī)酸及多糖等多種成分[16-17]，這些不同活性成分從腫瘤不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用，充分體現(xiàn)中藥的多成分、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能達(dá)到去除疾病的目的。

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（收稿日期：2013-10-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）

李氏膈食散復(fù)方既有動(dòng)物藥又有植物藥，各味藥的主要活性成分各不相同，蟾蜍抗腫瘤主要活性成分為蟾毒內(nèi)酯類成分，屬?gòu)?qiáng)心苷類物質(zhì)，包括蟾毒靈（bufalin）、脂蟾蜍配基（resibufogenin）、華蟾酥毒基（cinobufagin，又稱華蟾毒精）等[15]；阿魏主要活性成分為揮發(fā)油、香豆素和苯丙素等[3]，白花蛇舌草的主要活性成分有黃酮、三萜、有機(jī)酸及多糖等多種成分[16-17]，這些不同活性成分從腫瘤不同靶點(diǎn)發(fā)揮作用，充分體現(xiàn)中藥的多成分、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)，從整體調(diào)節(jié)機(jī)體功能達(dá)到去除疾病的目的。

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（收稿日期：2013-10-28 本文編輯：衛(wèi) 軻）