沃替西汀的合成

任世言，孫 釗，張春華

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012;2.東營魯寧藥業(yè)有限公司，山東 東營 257336)

沃替西汀(Vortioxetine，Brintellix)是2013年9月30日美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥成人患者的新藥，制劑為片劑，可供使用的規(guī)格有5、10、15和20mg。本品是5－HT(5－羥色胺)3、5－HT7、5－HT1D受體拮抗劑、5－HT1B受體部分激動(dòng)劑(Ki=33 nmol·L－1)、5 －HT1A受體激動(dòng)劑(Ki=15 nmol·L－1)、5－HT轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑(Ki=1.6 nmol·L－1)，通過調(diào)節(jié)5－HT起到抗抑郁作用。

文獻(xiàn)報(bào)道的沃替西汀的合成方法主要有3種:①2，4－二甲基－1－碘苯與2－溴苯硫酚、哌嗪在雙(二亞芐基丙酮)鈀和、叔丁醇鈉催化下“一鍋煮”制得沃替西?。?］(圖1);②2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯和哌嗪(或1－BOC－哌嗪)在雙(二亞芐基丙酮)鈀和1，1'－聯(lián)萘 －2，2'－雙二苯膦、叔丁醇鈉催化下“一鍋煮”制得沃替西?。?］(圖2);③2，4－二甲基苯硫酚與2－溴碘苯在雙(二亞芐基丙酮)鈀［或三(二亞芐基丙酮)二鈀］、1，1'－聯(lián)萘 －2，2'－雙二苯膦［或雙(2－二苯基膦苯基)醚］、叔丁醇鈉(鉀)催化下制得(2－溴苯基)(2，4－二甲基苯基)硫醚，再與哌嗪(或1－BOC－哌嗪)在雙(二亞芐基丙酮)鈀、叔丁醇鈉催化下反應(yīng)制得沃替西汀［2］(圖3)。以上方法都采用了鈀絡(luò)合物催化劑，價(jià)格昂貴且難以購買，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。文獻(xiàn)合成路線如下:

圖1 沃替西汀合成方法(1)

圖2 沃替西汀合成方法(2)

筆者參考相關(guān)文獻(xiàn)［3］以2，4－二甲基苯硫酚、2－溴碘苯和哌嗪為原料選用碘化亞銅、乙二醇、磷酸鉀催化采用“一鍋煮”法制得了沃替西汀，該方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，易于工業(yè)化生產(chǎn)。合成路線如下(圖4)。

圖3 沃替西汀合成方法(3)

1 試劑與儀器

2，4－二甲基苯硫酚和2－溴碘苯購自浙江壽爾?；瘜W(xué)有限公司，其余試劑均為國產(chǎn)分析純。熔點(diǎn)用WRS－1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定。

2 合成方法

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，500mL四口瓶中依次投入2，4－二甲基苯硫酚(13.8 g，0.1 mol)、2－溴碘苯(28.3 g，0.1 mol)、哌嗪(8.6 g，0.1 mol)、磷酸鉀(42.4 g，0.2 mol)和碘化亞銅 (1 g，0.005 mol)，乙二醇(12.4 g，0.005 mol)，加入異丙醇 (300mL)，攪拌下升溫至回流，反應(yīng)40 h，降至室溫，抽濾，濾液減壓蒸干，殘余物加入300mL乙腈重結(jié)晶，得白色固體，該固體溶于200mL甲苯中，攪拌下加入47%的氫溴酸溶液，室溫?cái)嚢? h，抽濾得白色固體32.2g，收率85%。1H－NMR(DMSO－d6)δ:8.83(bs，2H)，7.34(d，1H)，7.26(s，1H)，7.14(m，3H)，6.97(dd，1H)，6.42(d，1H)，3.26(bm，4H)，3.21(bm，4 H)，2.33(s，3H)，2.25(s，3H)。

［1］Lundbeck A/S H.Process for the manufacture of 1－［2－(2，4－dimethyl－ phenylsulfanyl)－ phenyl］－ piperazine:WO，2013102573 A1［P］.2013－07－11.

［2］Lundbeck ＆ Co As H，Bang－Andersen B，F(xiàn)aldt A，et al.1－［2－(2，4 －dimethylphenylsulfanyl)－phenyl］piperazine as a compound with combined serotonin reuptake，5 －HT3 And 5－HT1A activity for the treatment of cognitive impairment:WO，2007144005 A1［P］.2007 －12 －21.

［3］Kwong FY，Buchwald SL.A general，efficient，and inexpensive catalyst system for the coupling of aryl iodides and thiols［J］.Org Lett，2002，4(20):3517－3520.