甲孕酮減輕食管癌同步放化療患者骨髓抑制臨床觀察

摘要：目的 觀察食管癌患者服用甲羥孕酮（MPA）對放化療后骨髓抑制的影響。方法 100例接受化療的食管癌患者隨機分為治療組（MPA加放化療組）54例及對照組（單純放化療組）46例，放療結(jié)束后評價骨髓抑制狀況和生活質(zhì)量變化。結(jié)果 治療組和對照組化療后白細胞、血紅蛋白和血小板I+II度骨髓抑制發(fā)生率沒有差別（P>0.05），但治療組III-IV度骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（P<0.05），KPS評分改善率高于對照組（P<0.05）。未見MPA明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 MPA可有效減輕食管癌同步放化療后骨髓抑制。

關(guān)鍵詞：甲羥孕酮；食管癌；調(diào)強放療；化療；骨髓抑制

放射治療是中晚期食管癌的主要治療手段，但是單純放療約80%的病例病灶未能控制或出現(xiàn)復發(fā)，5年生存率在10%左右。失敗的原因主要是腫瘤殘存未控和局部復發(fā)。同步放化療是NCCN指南推薦的不可切除的食管癌的標準治療方法。但是同步放化療所致骨髓抑制是較為常見的毒副反應(yīng)之一。同步放化療對骨髓抑制的控制是腫瘤治療成功與否的關(guān)鍵。故一種使用方便、療效可靠的升血輔助用藥的使用可能會有效減輕放化療后骨髓抑制。甲羥孕酮（Medroxyprogesterone acetate，MPA）[1]是一種半合成孕激素衍生物，具有促進蛋白同化作用，有研究認為甲孕酮不僅能改善腫瘤患者的惡病質(zhì)狀態(tài)，還能輔助改善骨髓造血功能，有效減輕放化療后骨髓抑制，我們對此作出了初步探索，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇納入研究標準的2008年11月～2010年8月我科住院有同步放化療指征的食管癌100例，男56例，女44例，年齡41～70歲，中位年齡54歲。按入院先后順序隨機分為：①治療組（MPA加放化療組）54例；②對照組（單純放化療組）46例。兩組在性別、年齡等方面具有可比性。入選標準：①經(jīng)病理學確診；②年齡在30～70歲；③血象、肝腎功能正常；④無高血壓、糖尿病及血栓史；⑤預計生存期>3個月；⑥Karnofsky評分≥60分。排除標準：①不符合病例納入標準；②精神病患者；③妊娠或哺乳期婦女；④藥物過敏者。

1.2方法 兩組均接受相同條件化療兩周期，采用TP-紫杉醇+鉑類方案，并行食管病灶放療[2]。放療方案兩組相同：放療應(yīng)用德國產(chǎn)西門子PRIMUS直線加速器6MV-X線，使用熱塑網(wǎng)狀體模固定體位然后用CT增強掃描定位，以5mm層厚連續(xù)掃描，掃描范圍從環(huán)甲膜水平至肋膈角下5cm，通過Siemens網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)傳輸至計算機平臺上勾畫靶區(qū)，在使用CMS調(diào)強計劃劃系統(tǒng)，用PRIMUS加速器6MV-X照射，用5～7個共面野進行適形照射。靶區(qū)勾畫：根據(jù)國際輻射單位和測量委員會（ICRU）50號和62號報告中關(guān)于照射靶區(qū)的規(guī)定，由放療醫(yī)師，影像醫(yī)師共同確認、勾畫并重建大體腫瘤體積（GTV）、臨床靶體積（CTV）、并與物理師共同確定計劃靶體積（PTV）、肺，脊髓，心臟等重要器官的體積。通過劑量體積直方圖（DVH）與平面二維等劑量曲線圖選擇最佳治療計劃方案。脊髓受量在40 Gy以下，肺受量滿足：V20≤28%，心臟V40≤40%，使95%的等劑量面包含全部PTV，且PTV內(nèi)的最大劑量不超過110%。GTV：DT 60～66 Gy/30～33 F/6～7 w，2.0 Gy/次，1次/d，5次/w。CTV：DT50～54 Gy/28～30 F/6 w，1.78～1.8Gy/次，1次/d，5次/w。

治療組自化療前3d起加用MPA口服，250mg/次，2次/d，連服5d。兩組使用同步放化療，應(yīng)用周期、療程與治療組相同。兩組均于每天化療前后常規(guī)應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑（托烷司瓊）6mg止吐，化療后1w復查血常規(guī)，出現(xiàn)Ⅲ度及以上的骨髓抑制予以集落刺激因子對癥治療。

1.3評價標準及觀察指標 按WHO化療毒性分度標準觀察2周期化療后骨髓抑制狀況，骨髓抑制分為I-IV度[3]。觀察MPA使用后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，如肝功損害、精神癥狀、男性女性化、血栓等等。生活質(zhì)量評分以Karnofsky評分的變化為準，以2周期化療結(jié)束后較治療前增加10分以上者為提高，減少10分以上者為降低，增加或減少小于10分者為穩(wěn)定。

1.4統(tǒng)計分析 治療組和對照組放化療后各項血液指標骨髓抑制發(fā)生率的比較及化療后KPS評分改善率的比較采用χ2檢驗，檢驗在SPSS13.0上完成，P≤0.05認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1骨髓抑制狀況比較 治療組和對照組放化療后白細胞、血紅蛋白及血小板I-II度骨髓抑制發(fā)生率的比較沒有差別，無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但III-IV度骨髓抑制治療組發(fā)生率低于對照組，具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2放化療后KPS評分改變 治療組化療后KPS評分改善率（提高+穩(wěn)定/病例數(shù)*100%）高于對照組，兩組間比較具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 MPA不良反應(yīng)的觀察54例使用MPA患者，除6例出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高外，未見精神癥狀、女性化改變及血栓等不良反應(yīng)，患者均能耐受。

3 討論

我國是食管癌發(fā)病的高發(fā)國家，又是食管癌死亡率最高的國家。我國食管癌年新發(fā)病例占世界各國新發(fā)病例的50%以上。同步放化療是NCCN指南推薦的不可切除的食管癌的標準治療方法。采用同步放化療是近年研究的重點。同步化療，可以避免放射治療后病灶局部毛細血管閉塞，食管壁纖維化導致病灶局部的化療藥物濃度較低從而降低化療的療效。文獻報道，同步放化療可提高食管癌近期緩解率，并顯著提高生存率，明顯減少死亡風險[2，3]。

MPA是一種半合成孕激素衍生物，具有促進蛋白同化作用。研究表明，大劑量MPA對激素依賴性腫瘤均有一定抑制作用；而對非激素敏感性腫瘤，研究認為MPA不僅能改善食欲和增加體重，促進蛋白同化，還能減輕癌痛，降低化療藥物的毒副作用，全面提高放化療期間癌癥患者的生活質(zhì)量及對放化療的耐受性[4-7]。我們對此也進行了初步探索，我們發(fā)現(xiàn)食管癌患者在同步放化療期間，同時口服MPA能改善食欲，減少惡心嘔吐等消化道反應(yīng)，同時增加體重，提高KPS評分改善率，治療組和對照組比較，KPS評分改善率有顯著性差異，治療組改善率高于對照組（P<0.05），與文獻報告相吻合。

有學者[8]認為MPA具有骨髓保護功能，其機理可能為大劑量MPA抑制多能前體細胞的分裂活動和分化成相應(yīng)細胞的過程，抑制造血干細胞的有絲分裂活性，使干細胞處于G0期，保護分化中粒細胞及紅細胞的前體細胞免受化療藥物的攻擊，同時又起到動員骨髓儲存池粒細胞到外周血的作用[9]。這使患者放化療后發(fā)生Ⅲ度以上骨髓抑制的幾率大大減少，既有利于放化療的順利實施，也避免患者死于重度骨髓抑制所致的致死性感染。

我們的研究表明：治療組II度以上的白細胞減少率、血紅蛋白下降率及血小板下降率均明顯低于對照組（P<0.05），與國內(nèi)外文獻[8，9]報道一致，治療組骨髓抑制相對較輕，恢復時間相對較短，未出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的放化療毒副反應(yīng)，說明MPA能明顯改善患者對化療藥物以及放射治療的耐受性，提高患者對放化療的適應(yīng)性，減輕放化療所致的骨髓抑制，對骨髓具有一定的保護作用。關(guān)于MPA的副作用，本研究在用藥期間僅發(fā)現(xiàn)6例患者發(fā)生肝功能異常，但是否與該藥有關(guān)還不能得出肯定的結(jié)論，經(jīng)保肝降酶治療后好轉(zhuǎn)。但由于樣本量偏小，并未觀察到MPA的其他明顯副作用，本研究已初步證實MPA對骨髓具有一定的保護作用，可適當提高機體對放化療的耐受性，并且使用方便、副反應(yīng)小、費用不高，有待進一步擴大樣本量進行深入研究。

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編輯/哈濤