閉式引流香菇多糖聯(lián)合博來霉素治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效觀察

摘要：目的 觀察胸腔閉式引流后注入香菇多糖聯(lián)用博來霉素及單用博來霉素治療晚期肺癌伴惡性胸腔積液的療效以及毒副反應(yīng)。方法 選擇120例晚期肺癌伴惡性胸腔積液的住院患者，用中心靜脈導(dǎo)管行胸腔內(nèi)置管及引流胸液，胸腔內(nèi)分別注入香菇多糖和博來霉素及單用博來霉素。結(jié)果 香菇多糖聯(lián)和博來霉素有效[完全緩解（CR）+部分緩解（PR）]率為81.6%，明顯優(yōu)于單用博來霉素組48.3%（P<0.05）。結(jié)論 胸腔閉式引流并灌注香菇多糖聯(lián)和博來霉素治療晚期肺癌惡性胸腔積液的療效優(yōu)于單用博來霉素，效果確切。

關(guān)鍵詞：香菇多糖；惡性胸腔積液；博來霉素；胸腔閉式引流

惡性胸腔積液，是晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，以肺癌居多，惡性胸腔積液患者的生活質(zhì)量下降，生存期短，臨床上治療較為棘手。因而有效地控制晚期肺癌患者癌性胸腔積液是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)話題。我科采用胸腔內(nèi)留置中心靜脈導(dǎo)管后持續(xù)引流胸腔積液，后經(jīng)過導(dǎo)管于胸腔內(nèi)注入香菇多糖（LNT）和博來霉素（BLM）的方法治療晚期肺癌并惡性胸腔積液，取得了滿意的療效，現(xiàn)報到如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 120例均為我院呼吸科自2010年1月～2013年12月收治的患者，其中男74例，女46例。年齡38～87歲，平均62歲。入選者均符合以下條件：①經(jīng)X線、B超、CT檢查證實(shí)有中等量胸腔積液患者，且經(jīng)病理學(xué)及胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查確診為肺癌患者，病理分期為ⅢB期或Ⅳ期；②預(yù)計患者生存期大于2個月；③治療前未注射過其他藥物且患者血常規(guī)、肝功能、腎功能基本正常；④所有入選患者的健康狀況評分（Kamofsky法）大于50分。按隨機(jī)化原則把患者分為治療組和對照組，治療組為60例，對照組為60例，兩組患者性別、年齡、病理類型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法 120例患者均經(jīng)B超檢查定位，選取腋中線、腋后線為穿刺點(diǎn)，將中心靜脈導(dǎo)管留置入胸腔并接引流袋后行閉式引流，緩慢持續(xù)引流胸水，當(dāng)胸水24h引流量少于150 ml，經(jīng)X線胸片或B超證實(shí)肺復(fù)張，臟層和壁層胸膜無氣體存在時，治療組緩慢注入生理鹽水20ml加BLM40mg及LNT2～4 mg；對照組用BLM40mg。為減少藥物對胸膜的刺激反應(yīng).所有患者均加用地塞米松5mg或2%利多卡因5mg，然后予夾閉導(dǎo)管。夾管后囑患者每15min改變體位，以便藥液均勻分布于胸腔。2次/w，共1～4次，4w后復(fù)查胸片、B超以觀察兩組的療效。

1.3觀察指標(biāo) 治療前后行x線胸片、胸部B超檢查及胸腔積液脫落細(xì)胞學(xué)檢查。在治療前、中、后監(jiān)測血象及肝腎功能。每周定期觀察患者有無發(fā)熱、惡心、嘔吐、胸痛及體征的變化，并在治療前后評估患者的健康狀況（Kamofsky法）。

1.4近期療效評定 惡性胸腔積液療效評定標(biāo)準(zhǔn)按WHO標(biāo)準(zhǔn)[1]。完全緩解（CR）：胸腔積液完全消失，癥狀消失，B超提示胸膜腔閉合或大部分粘連，無積液且穩(wěn)定4w以上；部分緩解（PR）：胸腔積液減少50%，癥狀改善，B超提示胸膜腔為纖維素包裹、分隔，殘留的胸腔積液觀察4w無增長；無效（NC）：未達(dá)到以上指標(biāo)，并且持續(xù)4w以上；進(jìn)展（PD）：胸腔積液較原來增加；CR+PR為總有效率（RR）。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析 計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 治療組CR20例（33.3%），PR29例（48.3%），總有效率81.6%。對照組CR11例（18.3%），PR18例（30.0%），總有效率48.3%，兩組比較差異有顯著性（P<0.05），見表1。

2.2行為狀況 按Karnofsky體力狀況評分標(biāo)準(zhǔn).增加>10分為提高，無變化者為穩(wěn)定，減少>10分為下降。見表2。

2.3毒副反應(yīng) 兩組毒副反應(yīng)均輕微，均為為I～Ⅱ度，沒有嚴(yán)重的副反應(yīng)發(fā)生。見表3。

3 討論

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤轉(zhuǎn)移侵犯胸膜的常見并發(fā)癥之一[2]，產(chǎn)生惡性胸腔積液的病理基礎(chǔ)是腫瘤細(xì)胞直接浸潤胸膜，一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液，絕大多數(shù)患者因呼吸困難進(jìn)行性加重，影響患者的生活質(zhì)量及患者的預(yù)后，臨床上能夠有效控制胸腔積液的增長可以提高患者生活質(zhì)量、緩解癥狀及延長患者的生存時間。全身化療患者，胸膜腔內(nèi)化療藥物分布濃度很低，因而臨床上胸腔積液的治療多采用局部給藥，排干胸腔積液及促使胸膜粘連是控制胸腔積液的首要治療方法。單純胸腔穿刺抽液可以暫時緩解患者的臨床癥狀，但惡性胸腔積液很快就可以再度積聚，并且反復(fù)抽取胸腔積液會導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)流失，使得患者的營養(yǎng)狀況越來越差。因而胸腔內(nèi)局部注入藥物，一方面能使胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥以促進(jìn)胸膜肥厚粘連降低胸膜的通透性，以減少胸水的滲出；另一方面，可殺傷腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到控制胸腔積液增長的目的[3]。

博萊霉素是從輪枝鏈霉菌分離出的一種抗腫瘤藥物，是人工合成的低毒性高效的抗腫瘤藥物，其屬于堿性多肽類化合物，有細(xì)胞毒性作用，主要抑制DNA的合成，與DNA結(jié)合后使之破壞及分解，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用于細(xì)胞的S期。同時它也可導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，釋放出部分的游離核酸，可能由此破壞DNA模板，阻止DNA的復(fù)制，博來霉素抗癌作用強(qiáng)，抗菌譜廣，臨床給藥途徑多。博萊霉素是一種殺瘤和抑制腫瘤的細(xì)胞毒性藥物，注射胸膜腔內(nèi)可殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制胸膜病變，它有輕度的胸膜腔硬化作用，胸腔局部注入后作為硬化劑可刺激胸膜產(chǎn)生無菌性炎癥反應(yīng)使壁層胸膜與臟層胸膜的黏連固定，從而抑制胸腔積液的生長速度。同時博萊霉素具有許多優(yōu)點(diǎn)： 無明顯骨髓抑制及抑制免疫作用； 緩解期較長，局部使用刺激較輕；胸膜腔內(nèi)給藥對肺組織幾乎無毒副作用；無小腔反應(yīng)；患者耐受性好，不影響患者同時接受全身的放化療。文獻(xiàn)報道[4]， 胸腔內(nèi)單一應(yīng)用博來霉素治療惡性胸腔積液的有效率為53%。本研究觀察組總有效率48.3%，與上述研究結(jié)果基本一致。

香菇多糖臨床上多數(shù)為生物免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，其是從香菇子實(shí)體中提取出的一種高分子多糖，其主要成分為甘露糖苷肽，大量體內(nèi)外實(shí)踐證實(shí)，LNT無直接細(xì)胞毒作用，是T淋巴細(xì)胞的激活劑，可促進(jìn)IL、單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞活化因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)宿主腹腔巨噬細(xì)胞吞噬率，恢復(fù)或刺激T輔助性細(xì)胞功能，并且能增強(qiáng)機(jī)體對抗原刺激的免疫反應(yīng)，通過刺激免疫細(xì)胞成熟，分化和增殖，達(dá)到恢復(fù)和提高宿主細(xì)胞對淋巴因子、激素和其他生理活性因子的反應(yīng)性，有效的維持機(jī)體的各項(xiàng)平衡；并通過刺激宿主的殺傷性T細(xì)胞、活化巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）和機(jī)體依賴性巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用（ADDC）而間接殺傷腫瘤細(xì)胞[5，6]，從而達(dá)到增強(qiáng)宿主體液免疫功能及提高機(jī)體免疫細(xì)胞的功能，具有宿主介導(dǎo)性抗腫瘤、抗病毒作用，并與化療聯(lián)用可能起增敏作用。LNT兼有產(chǎn)生局部化學(xué)性胸膜炎，使胸膜粘連，胸膜閉塞的作用。另外，胸腔內(nèi)局部用藥后，香菇多糖的濃度較高，藥物可經(jīng)胸膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，直接調(diào)節(jié)人體的免疫機(jī)制，對腫瘤產(chǎn)生\"雙路徑\"的治療作用。LNT與化療聯(lián)合應(yīng)用能改變抗癌藥的化學(xué)敏感性，協(xié)同控制惡性胸水的滲出，還可調(diào)節(jié)保護(hù)患者化療后的免疫功能。有學(xué)者認(rèn)為生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑除激活機(jī)體的免疫機(jī)能外，還能擴(kuò)張腫瘤部位的血管導(dǎo)致局部腫瘤壞死出血以及抑制腫瘤血管的形成，具有減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，緩解癥狀，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及糾正微量元素失調(diào)作用。香菇多糖與BLM聯(lián)合使用，既能增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，又能夠增強(qiáng)患者自身的免疫功能，可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用，提高治療的效果，并減少化療藥物的毒副作用[7]。本研究結(jié)果顯示治療組DDP+ BLM治療惡性胸腔積液總有效率達(dá)到81.6%（29/60），其結(jié)果與近年來國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用胸腔持續(xù)閉式引流加腔內(nèi)注射各種不同藥物治療惡性胸腔積液的有效率（66%～89%） 大致相似[6，8]，并且副反應(yīng)發(fā)生率低，但本研究兩組副反應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

另外，兩組患者都采取了胸腔閉式引流后及經(jīng)引流管注射藥物十分便利，由于閉式引流可最大限度的將胸腔積液盡快引流干凈，胸腔局部注入藥物后腔內(nèi)的藥物濃度可保持在一定高的水平，對腫瘤細(xì)胞殺傷強(qiáng)，療效比較好，同時具有很多優(yōu)點(diǎn)：安全， 創(chuàng)傷小，引流效果較好； 并且可重復(fù)胸腔內(nèi)局部給藥，可控制胸腔積液的引流速度，避免短期內(nèi)大量排出胸腔積液導(dǎo)致的復(fù)張性肺水腫的發(fā)生；可避免反復(fù)胸腔穿刺可能引起的胸膜反應(yīng)，減少因反復(fù)多次穿刺引起的局部組織損傷、氣胸、感染及腫瘤局部種植可能的發(fā)生。

綜上所述，作為姑息治療辦法，胸腔微創(chuàng)置管引流并聯(lián)合胸腔內(nèi)局部注射BLM +LNT治療晚期肺癌惡性胸腔積液具有療效高，延長胸腔積液的緩解期，提高患者的生活質(zhì)量以及毒副反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，兩藥聯(lián)合應(yīng)用是抗腫瘤藥物及生物調(diào)節(jié)劑并用的有機(jī)結(jié)合，有協(xié)同性，提高患者KPS評分，較單純的局部化療有明顯優(yōu)越性，值得臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

[1]李振.惡性腫瘤化療與免疫治療[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，1994：63.

[2]楊慶仁，楊浩明，劉冰.胸腔引流并腔內(nèi)化療治療惡性胸腔積液分析[J].中國臨床研究，2013，26（10）：1050-1051.

[3]黃俊明，陸永奎，謝偉敏，等.中心靜脈導(dǎo)管留置引流并胸腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液42例臨床觀察[J].中國癌癥防治雜志，2012，4（1）：73-75.

[4]龔建化，黃河，馬經(jīng)平，等.博來霉素聯(lián)合白介素2治療肺癌惡性胸腔積液療效觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2012，19（1）：46-48.

[5]Harada K，Itashiki Y，Takenawa，T，et al.Effects of lentinan alone and in combination with fluoropyrimidineanticancer agent on growth of human oral squamous cell carcinoma in vitro and in vivo[J]. nt J Ncol，2010，37：623-631.

[6]劉飛，杭兆康，姜藻，等.香菇多糖聯(lián)合順鉑與單藥順鉑胸腔灌注治療惡性胸腔積液的療效對比研究[J].東南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2011，30（2）：367-369.

[7]郝雪青，郝建東.香菇多糖博來霉素順鉑治療惡性胸腔積液療效比較[J].山西醫(yī)藥雜志，2010，39（2）：154-155.

[8]曹亮.中心靜脈導(dǎo)管置管胸腔內(nèi)博來霉素、白介素-2治療惡性胸腔積液的療效及不良反應(yīng)[J].社區(qū)醫(yī)學(xué)雜志，2012，10（24）：27-28.

編輯/哈濤