調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效

摘要：目的 探討調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療局部晚期胰腺癌的療效及副反應(yīng)。方法 2008年10月～2011年9月對(duì)45例Ⅲ、Ⅳa期胰腺癌患者進(jìn)行調(diào)強(qiáng)放療，1次/d，5次/w，高強(qiáng)度聚焦超聲熱療，隔日1次，共3～6次。評(píng)估腫瘤的緩解率，1年和2年生存率，臨床受益率及副反應(yīng)。結(jié)果 總有效率（CR+PR）分別為73.3%，中位生存期14.2個(gè)月，1、2年生存率為53.3%、26.7%，毒副作用：白細(xì)胞減少、惡心嘔吐。結(jié)論 調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療對(duì)局部晚期胰腺癌有一定療效，副作用少，值得進(jìn)一步研究。

關(guān)鍵詞：局部晚期胰腺癌；調(diào)強(qiáng)放療；高強(qiáng)度聚焦超聲熱療

胰腺癌是一種預(yù)后差，惡性程度極高的腫瘤，約占惡性腫瘤發(fā)病率的1～2%[1]，晚期患者平均生存時(shí)間僅4～6個(gè)月。不能手術(shù)切除但暫時(shí)無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的局部晚期胰腺癌占晚期胰腺癌的40%左右[2]，而對(duì)于該部分患者治療目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)統(tǒng)一方案。從2008年6月～2012年6月我院采用調(diào)強(qiáng)放療（MIRT）聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療局部晚期胰腺癌45例，現(xiàn)報(bào)告如下：

1資料與方法

1.1一般資料 45例局部晚期胰腺癌，卡氏評(píng)分均≥60分，11例經(jīng)外科剖腹探查不能手術(shù)，活檢病理，3例經(jīng)穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，均確診為腺癌。31例經(jīng)CT或經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管造影（ERCP）和典型病史和癥狀作出臨床診斷。其中胰頭癌39例、胰體尾癌6例，按AJCC胰腺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)判斷：Ⅲ期36例、Ⅳa期9例，置放膽道內(nèi)支架進(jìn)行膽道減壓4例。

1.2方法

1.2.1 IMRT治療方法 ①掃描定位：CT定位前禁食6h，在GEBrightspeed4排螺旋CT機(jī)下將患者固定在體部負(fù)壓袋上，仰臥位，雙手交叉上舉置于前額部，抽真空，做皮膚標(biāo)記點(diǎn)，在患者體表與體模標(biāo)記相對(duì)位置，行增強(qiáng)CT掃描，隆突水平至髂前上嵴水平，病變區(qū)域上下各掃描15層，層厚2.5mm。②勾畫(huà)靶區(qū)：采用美國(guó)VarianEclipse10.0三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放射治療計(jì)劃，將圖像信息輸入計(jì)劃系統(tǒng)，勾畫(huà)出腫瘤臨床靶體積（CTV）和計(jì)劃靶體積（PTV），并勾畫(huà)周?chē)闹匾鞴伲缥?、雙腎、肝臟、十二指腸、照射范圍內(nèi)的小腸，結(jié)腸（需勾畫(huà)到PTV最上層的上兩層）和脊髓。三維重建顯示腫瘤的部位、形狀和大小，臨床靶區(qū)體積（CTV）范圍包括原發(fā)灶（CTV-1）和區(qū)域淋巴結(jié)CTV-2，研究顯示胰腺可隨呼吸運(yùn)動(dòng)上下移動(dòng)2.4cm，因此CTV每層向冠狀軸（x）矢狀軸（y軸）外放10mm，長(zhǎng)軸（z軸）外放20mm為PTV。③計(jì)劃設(shè)計(jì)：根據(jù)靶體積形狀，大小設(shè)7～9個(gè)適形野照射，95%等劑量曲線包括PTV，1.8～2Gy/F，5F/W，50Gy后針對(duì)CTV-1放10mm加量10～16Gy。④計(jì)劃優(yōu)化：通過(guò)PVH圖進(jìn)行，95%等劑量曲線覆蓋PTV，PTV內(nèi)部劑量差異為±5%，PTV內(nèi)組織最高受量不超過(guò)處方劑量10%；60%肝臟接受的最大劑量≤30Gy；雙腎D33%≤15～25Gy，平均劑量≤15Gy；小腸D50%<20～30Gy，Dmax≤45～50Gy，十二直腸Dmax≤45～50Gy。⑤計(jì)劃驗(yàn)證與實(shí)施：CT掃描圖像與計(jì)劃圖像配準(zhǔn)，誤差≤3mm，用調(diào)強(qiáng)驗(yàn)證系統(tǒng)進(jìn)行劑量驗(yàn)證，通過(guò)Varian23EX加速器多葉光柵技術(shù)實(shí)施調(diào)強(qiáng)放射治療。

1.2.2高強(qiáng)度聚焦超聲熱療（HIFU）采用北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司生產(chǎn)的FEP-BYO2G型高強(qiáng)度聚焦超聲治療機(jī)對(duì)腫瘤靶組織進(jìn)行超高溫（70℃～100℃）熱療。患者平臥，機(jī)載B超確定癌灶部位、大小、獲得滿(mǎn)意的治療前成像，使發(fā)射中軸線通過(guò)腫瘤治療中心，一次治療層數(shù)為2～3層，輸入治療參數(shù)后計(jì)算機(jī)自動(dòng)執(zhí)行計(jì)劃，治療全過(guò)程實(shí)時(shí)臨控。治療時(shí)間40～50min/次， 隔日1次；治療次數(shù)視病灶大小而定，一般3～6次，平均4次。

1.2.3梗阻性黃疸處理 39例中，4例胰頭癌伴梗阻性黃疸，置入膽道支架內(nèi)引流，然后在繼續(xù)完成治療計(jì)劃方案。

1.3指標(biāo)測(cè)評(píng) 采用臨床受益反應(yīng)（clinical benefit response，CBR）標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)疼痛、體力狀況及體重改變做出綜合評(píng)估。①止痛有效：疼痛評(píng)分降低50%以上或止痛藥用量減少50%以上至少持續(xù)4w；無(wú)效：疼痛較基線加重；穩(wěn)定：有效和無(wú)效之間的狀態(tài)。②KPS評(píng)分有效：KPS改善至少20分以上持續(xù)4w；無(wú)效：較基線惡化20分以上；穩(wěn)定：有效和無(wú)效之間的狀態(tài)。③體重改善有效：體重增加（非體液潴留）≥7%，體重?zé)o變化為穩(wěn)定，體重較基線減輕為無(wú)效。上述1項(xiàng)有效，其他2項(xiàng)穩(wěn)定為有效，3項(xiàng)全部穩(wěn)定為穩(wěn)定，任何1項(xiàng)無(wú)效即為無(wú)效。

1.4近期療效：治療結(jié)束后2個(gè)月進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)。療效評(píng)估依據(jù)WHO實(shí)體腫瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，放療副反應(yīng)根據(jù)RTOG急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分。治療后每2個(gè)月影像隨訪。治療前，治療后2個(gè)月檢查血清CA199水平，參照Gllibter分級(jí)法19將其分為四個(gè)水平：CA199下降>75%為CR；CA199下降25%～75%為PR；CA199下降25%～無(wú)變化為SD；CA199升高為PD。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。

2結(jié)果

2.1隨訪情況 隨診截止2011年12月，中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月（5.6～38個(gè)月），全組患者無(wú)1例失訪，隨訪率100%。

2.2臨床受益率 有效率、穩(wěn)定率和無(wú)效率分別為73.3%，13.3%和13.3%。疼痛評(píng)分降低為最高80%（36/45），36例患者止痛藥物的使用減少或疼痛程度降低均超過(guò)50.0%。疼痛評(píng)分改善≥50%所需時(shí)間為5～26d（中位時(shí)間13d），改善持續(xù)時(shí)間為90～340d（中位時(shí)間310d）。

2.3近期療效 PR33例，SD9例，PD3例，總有效率（CR+PR）為73.3%。疾病控制率（CR+PR+SD）為93.3%。

2.4CA199緩解率 CA199的CR、PR緩解率為20%、60%。

2.5毒副反應(yīng) 治療過(guò)程中均有不同程度厭食伴體重減輕以及惡心、腹脹等癥狀，經(jīng)對(duì)癥治療后緩解，2級(jí)嘔吐等胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)消化道出血，5例出現(xiàn)白細(xì)胞減小，其中Ⅰ級(jí)3例，Ⅱ級(jí)2例，經(jīng)藥物治療后治愈。

2.6轉(zhuǎn)移情況 肝臟轉(zhuǎn)移率26.7%（12/45），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位主要為腹腔主動(dòng)脈干組淋巴結(jié)40%（18/45），腸系膜根部組淋巴結(jié)和腹主動(dòng)脈周?chē)馨徒Y(jié)33.3%（15/45）。

2.7生存率：1、2年生存率53.3%、26.7%。中位生存期為14.2個(gè)月。

3討論

胰腺癌治療目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)統(tǒng)一方案，單藥吉西他濱作為晚期胰腺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物[3，4]，但未能顯著延長(zhǎng)患者生存期，單純常規(guī)放療療效差，，聯(lián)合化療優(yōu)于單藥，毒副反應(yīng)大，療效仍存在爭(zhēng)議。

胰腺周?chē)嬖谖?、小腸、腎、肝臟等器官器官耐受性較低，而胰腺放射敏感性較低，需70Gy或以上劑量才能徹底殺滅腫瘤細(xì)胞[5]，故常規(guī)體外放射治療效果不理想，提高病變照射劑量對(duì)腫瘤局部控制是有利的。

調(diào)強(qiáng)放射治療為非共面，多角度，聚焦照射，并且可調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)的劑量強(qiáng)度，使腫瘤接受較高劑量放療的同時(shí)，腫瘤邊緣劑量銳減，使高劑量區(qū)的劑量分布與靶區(qū)實(shí)際形狀相適形，在盡可能保護(hù)正常組織的同時(shí)明顯提高腫瘤的劑量，較常規(guī)的放射治療副反應(yīng)低。腹部常規(guī)放射治療劑量為50Gy，本研究腫瘤劑量在60Gy以上，也未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。本方案治療局部晚期胰腺癌與文獻(xiàn)報(bào)道的同步放化療方案相比，副作用明顯減少[6]。

高強(qiáng)度聚焦超聲熱療通過(guò)超聲聚焦加熱，使病灶局部溫度達(dá)70℃～100℃，使病灶變性壞死，蛋白質(zhì)凝固，并干擾DNA復(fù)制等，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。目前使用的無(wú)論高能X線屬低線性能量傳遞射線，對(duì)G1、M期敏感。但腫瘤內(nèi)存在的乏氧細(xì)胞，G0期，S期細(xì)胞對(duì)此種低LET射線不敏感，但對(duì)熱敏感，對(duì)X線最抗拒DNA合成后期（S后期）是對(duì)加熱治療最敏感時(shí)期，腫瘤細(xì)胞將被選擇性的殺死，故加溫治療與放療配合不僅可相對(duì)克服低LET射線缺點(diǎn)，而且能起到良好的協(xié)同増敏作用，又彌補(bǔ)了放療的不足。

臨床受益反應(yīng)有效率、穩(wěn)定率分別為73.3%，13.3%，疼痛評(píng)分降低最高達(dá)80%，故調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療，較好地改善了局部晚期胰腺癌癥狀體征，提高了患者生活質(zhì)量。

調(diào)強(qiáng)放射治療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療治療局部晚期胰腺癌，中位生存期14.2月，1、2年生存率為53.3%，26.7%，優(yōu)于文獻(xiàn)報(bào)告[7]。說(shuō)明調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲熱療較好地控制胰腺癌病灶，提高了局部控制率，延長(zhǎng)了部分患者的生存期，CA199緩解率提高，也提示本研究對(duì)控制原發(fā)灶具有重要作用。不失為晚期胰腺癌的有效治療方法之一。

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編輯/王海靜