瑞芬太尼引起呼吸抑制相關(guān)病理生理機(jī)制的研究進(jìn)展

【摘 要】 自1996年問世以來，瑞芬太尼因其獨(dú)特的藥理特性成為臨床上廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)痛藥。而隨著其臨床使用的增多，其呼吸抑制作用也越來越引起臨床的關(guān)注，本文對(duì)瑞芬太尼誘發(fā)呼吸抑制相關(guān)機(jī)制的研究情況進(jìn)行了綜述，為臨床提供一定的參考。

【關(guān)鍵詞】 瑞芬太尼；呼吸抑制μ受體

【中圖分類號(hào)】 R974【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B查閱國內(nèi)外已有的研究資料發(fā)現(xiàn)，芬太尼族類的鎮(zhèn)痛藥引起的呼吸功能抑制都較為相似，主要表現(xiàn)為呼吸驅(qū)動(dòng)力的減弱、呼吸時(shí)間的延長、呼吸頻率減慢，從而引起氧飽和度下降和對(duì)CO2敏感性下降等方面。但是，芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼所引起的呼吸抑制情況又稍有不同。其中，瑞芬太尼對(duì)呼吸的抑制呈劑量依賴型，且與其他的阿片類麻醉藥物相比，瑞芬太尼屬于更加強(qiáng)效的μ受體激動(dòng)劑，這種靶向明確的受體激動(dòng)作用可能是其引起呼吸抑制或呼吸暫停的原因[1，2]。本文將就瑞芬太尼對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響情況做出綜述。

1影響呼吸道黏液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)

患者在全麻后，呼吸道的黏液纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)將會(huì)成為最主要的防御系統(tǒng)。其中，氣道黏液的分泌和纖毛擺動(dòng)的協(xié)同作用，能夠阻擋可吸入的有害粒子和病原微生物，而氣管和支氣管上皮纖毛的擺動(dòng)是這種防御屏障的驅(qū)動(dòng)力。氣道粘膜內(nèi)有阿片肽的結(jié)合位點(diǎn)，阿片肽通過μ受體介導(dǎo)而在呼吸道內(nèi)產(chǎn)生抑制黏液分泌和降低纖毛擺動(dòng)頻率的作用。王曉芳等[3]設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)探究阿片類鎮(zhèn)痛藥離體兔氣管上皮纖毛擺動(dòng)頻率（CBF）的影響，發(fā)現(xiàn)芬太尼、舒芬太尼沒有影響，而瑞芬太尼在臨床濃度下可以降低兔氣管上皮CBF，且作用強(qiáng)度隨濃度的增加而加大。這可能是因?yàn)槿鸱姨釋?duì)μ受體的親和力大于芬太尼和舒芬太尼有關(guān)。而CBF的下降則會(huì)影響呼吸道正常的清除功能，導(dǎo)致管腔被黏液、滲出物、異物等阻塞，從而導(dǎo)致氣道內(nèi)徑變窄，氣流阻力增加，甚至引起阻塞性通氣不足。

2降低呼吸中樞對(duì)CO2反應(yīng)性

董慧詠等[4]采用恒速持續(xù)輸注的方法給予三組患者輸注不同流速的瑞芬太尼，發(fā)現(xiàn)隨著給藥劑量的增加，呼吸抑制的發(fā)生率也隨之增高。其原因可能是瑞芬太尼通過刺激腦橋和延髓內(nèi)的μ受體，使得腦橋和延髓的呼吸中樞受到抑制，延長呼吸周期，降低呼吸頻率，同時(shí)也降低了CO2的敏感性[5]，使得平靜時(shí)的PaCO2升高和CO2反應(yīng)曲線右移，通氣量明顯減小而引起呼吸抑制。這種呼吸抑制呈現(xiàn)劑量依賴型，即隨著瑞芬太尼劑量增加，會(huì)出現(xiàn)RR和MV降低，SPO2降低，和呼吸末二氧化碳分壓（PETCO2）升高。說明了呼吸抑制的早期是更容易發(fā)生CO2蓄積而非缺氧。當(dāng)瑞芬太尼誘發(fā)的呼吸抑制會(huì)導(dǎo)致高碳酸血癥，通常情況下高碳酸血癥會(huì)刺激機(jī)體加強(qiáng)呼吸意識(shí)，但是瑞芬太尼的應(yīng)用將會(huì)挫傷這種興奮效果，讓潛在的致命呼吸抑制發(fā)生。而臨床觀察表明，對(duì)于新生兒和小兒等中樞神經(jīng)發(fā)育尚未成熟的患者，其呼吸中樞對(duì)阿片受體的敏感性更高，也更加容易引起呼吸抑制并發(fā)癥[6]。

3抑制機(jī)體缺氧通氣反應(yīng)

當(dāng)PaO2低于60mmHg會(huì)刺激頸動(dòng)脈體和主動(dòng)脈體的外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致呼吸反射性加深、加快。瑞芬太尼曾被報(bào)道具有收縮貓科動(dòng)物肺毛細(xì)血管的作用，提示有潛在的引起缺氧肺毛細(xì)血管收縮的可能。也有研究表明，阿片類藥物能夠激活μ受體，影響頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器的傳入神經(jīng)來阻斷低氧通氣反應(yīng)（HVR）。由于手術(shù)中大多會(huì)給患者喉罩下高流量吸氧，即使發(fā)生了呼吸抑制，其SPO2也不一定會(huì)下降，所以這種抑制作用對(duì)于手術(shù)中的患者影響似乎并不大[7]。但對(duì)于術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者，瑞芬太尼誘發(fā)呼吸抑制甚至呼吸暫停的概率較高，故這種作用機(jī)制應(yīng)當(dāng)引起臨床的重視。

4拮抗疼痛的應(yīng)激反應(yīng)

研究認(rèn)為，手術(shù)引起的急性疼痛能夠刺激呼吸同時(shí)拮抗阿片類藥物的呼吸抑制作用， 這樣將會(huì)提高了呼吸抑制的安全界限[8]。高效量的瑞芬太尼持續(xù)輸注，能夠抑制神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸，這表明瑞芬太尼能夠抑制手術(shù)疼痛應(yīng)激引起的反應(yīng)。瑞芬太尼能夠讓?duì)淌荏w快速脫敏的作用減弱了嗎啡的鎮(zhèn)痛作用?；蛟S瑞芬太尼對(duì)μ受體產(chǎn)生了一種分子水平的修飾，在帶來這種對(duì)阿片類藥物的交叉耐藥性作用的同時(shí)可能對(duì)μ受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路產(chǎn)生抑制性影響，從而在用于全身麻醉時(shí)，讓身體對(duì)疼痛的應(yīng)激反應(yīng)性能降低，也就無法刺激機(jī)體的呼吸，產(chǎn)生呼吸抑制作用。

5對(duì)呼吸肌的影響

阿片類藥物還有引起骨骼肌僵直的副作用，而肋間肌，腹肌等呼吸肌都是骨骼肌。到這種對(duì)呼吸肌的抑制作用可能也是誘發(fā)呼吸抑制或者呼吸暫停的原因。阿片類藥物會(huì)導(dǎo)致聲門，胸部，腹部肌肉的肌張力增高，特別是腹肌。呼吸肌的節(jié)律運(yùn)動(dòng)是肺通氣的原動(dòng)力，雖然瑞芬太尼引起呼吸肌特別是腹肌的肌張力升高不一定是引發(fā)呼吸困難的原因，但是這種僵直作用使得機(jī)體無法增加吸氣肌的數(shù)量和強(qiáng)度，導(dǎo)致機(jī)體二氧化碳潴留和缺氧加重最終使得機(jī)體呼吸抑制甚至呼吸暫停[9]。

6對(duì)呼吸節(jié)律的影響

腦干對(duì)于呼吸是必不可少的，延髓腹外側(cè)也是阿片影響呼吸節(jié)律重要的區(qū)域。腦橋和延髓中的網(wǎng)狀系統(tǒng)控制呼吸，在不同橫切層面對(duì)呼吸節(jié)律產(chǎn)生不同的影響。阿片類藥物會(huì)擾亂腦干的網(wǎng)狀系統(tǒng)影響呼吸節(jié)律。而輸注瑞芬太尼將會(huì)導(dǎo)致不規(guī)則的自主呼吸模式，與PETCO2變化的平均值呈系數(shù)相關(guān)性增加。低劑量阿片可引起潮氣量的變化，更大劑量阿片導(dǎo)致潮氣量減少，瑞芬太尼引起劑量依賴性增加PETCO2，劑量依賴性降低呼吸速率與平均呼氣時(shí)間延長深切相關(guān)，而對(duì)吸氣相時(shí)間的影響則只在最高劑量下發(fā)生[10，11]。

以上這些可能是瑞芬太尼引起呼吸抑制的原因是基于現(xiàn)有研究的一些假設(shè)，瑞芬太尼誘發(fā)劑量依賴型可逆性呼吸抑制的機(jī)制，從μ受體激動(dòng)開始，答案是否也在于對(duì)μ受體的變化還需要更多的證據(jù)。瑞芬太尼對(duì)于延髓呼吸節(jié)律的影響也是值得進(jìn)一步研究的內(nèi)容

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