蠶食性角膜潰瘍治療新進(jìn)展

【目 的】 作為眼科幾大頑癥之一的蠶食性角膜潰瘍，一度令患者痛苦令醫(yī)者生畏，近年來經(jīng)過眼科學(xué)者的共同努力，在治療蠶食性角膜潰瘍的方面有了新的進(jìn)展，并取得了較好的臨床療效。在此就蠶食性角膜潰瘍的治療方法進(jìn)行系統(tǒng)的綜述。

【中圖分類號(hào)】 R772.21 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 B

蠶食性角膜潰瘍是一種慢性進(jìn)行性自發(fā)性疼痛性邊緣性角膜潰瘍，是目前最棘手的致盲性眼病之一，也是免疫性角膜病的典型代表。病因和免疫機(jī)制尚不完全清楚。但研究表明細(xì)胞免疫和體液免疫均參與了本病的發(fā)病。蠶食性角膜潰瘍分為2種類型：Ⅰ型是良性型，單眼發(fā)作，進(jìn)展慢，多見于老年人，治療效果較好。Ⅱ型為嚴(yán)重型或惡性型，多為雙眼發(fā)病，多見于青壯年，對(duì)各種治療反應(yīng)差，常導(dǎo)致角膜穿孔。1867年德國(guó)醫(yī)生Albert Mooren對(duì)該病作了詳細(xì)的報(bào)道，故又稱Mooren’s潰瘍。蠶食性角膜潰瘍的治療包括藥物治療和手術(shù)治療，現(xiàn)報(bào)告如下：

1 藥物治療

1.1 甾體類激素（皮質(zhì)類固醇激素） 以局部用藥為主，使用高效的皮質(zhì)類固醇激素，可用1%醋酸潑尼松龍眼液，聯(lián)合應(yīng)用睫狀肌麻痹劑，該方法對(duì)良性型效果較好。對(duì)局部用皮質(zhì)類固醇激素5-7天無效或角膜潰瘍較深局部用皮質(zhì)類固醇激素有一定的危險(xiǎn)性，可沖劑口服潑尼松龍60-100mg共5-7天，潰瘍開始愈合逐漸減量。

1.2 非甾體類激素 主要是抑制前列腺素分泌達(dá)到抗炎目的，而且還有止痛作用。包括局部與全身用藥。此類藥物有眼液，如：普南撲靈眼液與雙氯芬酸鈉眼液；口服藥如雙氯芬酸鈉，洛索洛芬鈉等。

1.3 免疫抑制劑 環(huán)磷酰胺在目前免疫抑制類中作用較強(qiáng)，需口服治療6-24個(gè)月，所以副作用太大。研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向局部用環(huán)孢霉素A，新型免疫抑制劑FK506（又稱他克莫司）更易滲透入角結(jié)膜組織，臨床效果更顯著。

1.4 細(xì)胞因子及其拮抗劑

1.4.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 Bl（transforming growth factor-Bl，TGF-p1）轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是屬于一組新近發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化的TGF-β超家族。TGF-β是由兩個(gè)結(jié)構(gòu)相同或相近的、分子量的12.5kDa亞單位借二硫鍵連接的雙體。人TGF-βcDNA序列研究表明，單體的TGF-β112氨基酸殘基是由含400氨基酸殘基的前體份子（per-pro-TGF-β）從羧基端裂解而來。pre-pro-TGF-βN端含有一個(gè)信號(hào)肽，在分泌前被裂解掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β），通過改變離子強(qiáng)度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成為非活性狀態(tài)的多肽鏈前體（pro-TGF-β），通過改變離子強(qiáng)度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸殘基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。起初對(duì)TGF-β的生物學(xué)功能研究主要在炎癥、組織修復(fù)和胚胎發(fā)育等方面，發(fā)現(xiàn)TGF-β對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。TGF-β1、β2和β3功能相似，一般來說，TGF-β對(duì)間充質(zhì)起源的細(xì)胞超刺激作用，而對(duì)上皮或神經(jīng)外胚層來源的細(xì)胞起抑制作用。（1）抑制免疫活性細(xì)胞的增殖（2）對(duì)細(xì)胞表型的調(diào)節(jié)（3）抑制淋巴細(xì)胞的分化（4）抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）如膠原蛋白、纖粘連蛋白的表達(dá)和抑制ECM的降解，對(duì)細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生、增殖和分化過程起著重要作用，抑制淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。TGF-Bl不僅能抑制免疫炎性反應(yīng)，還可能刺激角膜細(xì)胞外基質(zhì)的分泌，并促使其沉積。而細(xì)胞外基質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、運(yùn)動(dòng)、分泌等作用，有助于促進(jìn)角膜潰瘍的愈合。

1.4.2 干擾素Ot（interferon-a，IFN-a） α-干擾素是機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，是機(jī)體受到病毒感染時(shí)，免疫細(xì)胞通過抗病毒應(yīng)答反應(yīng)而產(chǎn)生的一組結(jié)構(gòu)類似、功能接近的低分子糖蛋白。INF-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。I型干擾素可增強(qiáng) MHC-I類分子表達(dá)，而強(qiáng)烈抑制 MHC-Ⅱ類分子表達(dá)，干擾素在機(jī)體的免疫系統(tǒng)中起著非常重要的作用。α-干擾素具有三個(gè)功能：廣譜抗病毒作用、免疫調(diào)節(jié)作用、抗腫瘤作用。干擾素對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫均有免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞也有一定的免疫增強(qiáng)作用。有報(bào)道經(jīng)IFN一位2a局部滴眼治療蠶食性角膜潰瘍，患者癥狀及體征改善，而且相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)不復(fù)發(fā)。IFN-a可能通過干擾促炎性因子的合成而起到多功能免疫調(diào)節(jié)作用，但其具體作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.4.3 抗腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor.alpha，TNF-a） 腫瘤壞死因子（TNF）由巨噬細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白。TNF-α主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌；TNF-β主要由活化的T淋巴細(xì)胞分泌，兩者有相似致熱性。小劑量呈單峰熱，大劑量呈雙峰熱；TNF在體內(nèi)外均能刺激IL-1的產(chǎn)生。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，LPS是較強(qiáng)的刺激劑。IFN-γ、M-CSF、GM-CSF對(duì)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α有刺激作用，而PGE則有抑制作用。前單核細(xì)胞系U937、前髓細(xì)胞系HL-60在PMA刺激下可產(chǎn)生較高水平的TNF-α。T淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞雜交瘤、T淋巴樣細(xì)胞系以NK細(xì)胞等在PMA刺激下也可分泌TNF-α。SAC、PMA、抗IgM可刺激正常B細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α。此外，中性粒細(xì)胞、LAK、星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α。免疫調(diào)節(jié)作用TNF能夠增強(qiáng)T細(xì)胞產(chǎn)生以IL-2為主的淋巴因子，提高IL-2R的表達(dá)水平，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖；還能促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化和產(chǎn)生抗體。此外，TNF能誘導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的前體細(xì)胞分化，增加其吞噬能力和氧化代謝水平，擴(kuò)大單核-巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤的ADCC效應(yīng)，提高巨噬細(xì)胞的抗原遞呈能力；TNF可增加某些細(xì)胞的MHCⅠ類分子的表達(dá)，協(xié)同IFNγ誘導(dǎo)MHCⅡ類分子的表達(dá)；近來還發(fā)現(xiàn)TNF可促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CSF，特別是GM-CSF，可促使骨髓釋放中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。

1.5 淋巴細(xì)胞表面分子抗體 人類CD52屬于一個(gè)未命名的短鏈GPI錨定糖蛋白家族，其基因定位于人類1號(hào)染色體（1p36.1），分子量為25-29KD。阿侖單抗是人源性抗CD52單克隆抗體mJ。CD52廣泛分布在正常T、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及大部分惡性淋巴細(xì)胞表面，但不表達(dá)于造血干細(xì)胞。阿侖單抗與細(xì)胞表面CD52分子相結(jié)合之后，形成免疫復(fù)合物可以激活抗體依賴的細(xì)胞毒作用，從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生溶解殺傷作用。

2 手術(shù)治療

2.1 物理和化學(xué)燒灼 物理方面主要是熱灼烙；化學(xué)方面是碘酊燒灼，因?yàn)榇碳ぐY狀重而且創(chuàng)傷大，如今已很少采用。

2.2 球結(jié)膜切除 對(duì)病灶的擴(kuò)大切除（結(jié)膜、角膜），切除范圍包括潰瘍兩側(cè)各超過2個(gè)時(shí)鐘位，向后暴露3-4mm鞏膜，切除球結(jié)膜除去了潰瘍活動(dòng)部位中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞等的來源而阻斷潰瘍的進(jìn)展。

2.3 板層角膜移植術(shù) 板層角膜移植術(shù)清除了免疫炎性的壞死組織、免疫炎性活性細(xì)胞及活性成分，清除了角膜的靶抗原組織，中斷了免疫性炎癥過程，重建了角膜正常結(jié)構(gòu)，防止了角膜穿孔。板層角膜移植術(shù)是目前治療蠶食性角膜潰瘍最主要和療效最可靠的方法。包括新月形、指環(huán)形、全板層及雙板層（針對(duì)角膜穿孔）。但最大的問題是材料緊張短缺，使很多患者錯(cuò)過了手術(shù)時(shí)機(jī)。

3 小結(jié)

蠶食性角膜潰瘍目前推崇的是一種分段式的治療，即病變處于不同的階段采取不同的治療方法。近年來有報(bào)告用血漿交換、骨膜移植、Gore-Tex墊移植等治療蠶食性角膜潰瘍。對(duì)這些新方法尚需要進(jìn)行更多的研究和積累更多的經(jīng)驗(yàn)。

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