HPV與長鏈非編碼RNA關(guān)系的研究新進(jìn)展

韋康來 羅飛飛 何融泉 陳罡

【摘 要】人乳頭瘤病毒（HPV）與宮頸癌等疾病的發(fā)病密切相關(guān)。研究證實，HPV的致病作用可能與長鏈非編碼RnA（lncRnA）存在一定的聯(lián)系。本文對HPV與lncRnAs的研究新進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】人乳頭瘤病毒；長鏈非編碼RnA；宮頸癌

人乳頭瘤病毒（HPV）屬乳多空病毒科。目前已經(jīng)確認(rèn)的亞型有100余種，其中至少有42種能夠感染人類生殖道上皮細(xì)胞。HPV6、HPV11等型是低危型（Low risk，LR），與宮頸大部分良性病變有關(guān)；HPV16、HPV18等型為高危型（High risk，HR），與宮頸癌關(guān)系密切[ 1 ]。長鏈非編碼RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）是一類長度超過200個核苷酸的大分子非編碼RNA，表達(dá)具有器官和組織特異性，分布于細(xì)胞核或細(xì)胞質(zhì)中。lncRNAs一般由RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄，通常也經(jīng)剪接過程，并具有帽子及polyA尾結(jié)構(gòu)，但缺少開放閱讀框，從而不編碼蛋白質(zhì)。研究證實，lncRNAs并非基因組的轉(zhuǎn)錄副產(chǎn)物，它們可在細(xì)胞內(nèi)從表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平等3個層面調(diào)控基因表達(dá)，從而在許多生物學(xué)過程中發(fā)揮重要功能，包括X染色體沉默、基因組印記、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄干擾、蛋白質(zhì)活性調(diào)控、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)萚2]。研究lncRNAs與HPV的關(guān)系進(jìn)展可以充分地闡明HPV的致病機(jī)制，從而為有效地預(yù)防和治療宮頸癌等HPV相關(guān)疾病提出新思路。

1 tERRA

人催化亞基端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（Human telomerase reverse transcriptase，hTERT）是端粒酶的限速成分，僅在端粒酶陽性細(xì)胞中表達(dá)，并且85%以上腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)hTERT從而活化端粒酶。HPV的E6蛋白可以通過促進(jìn)hTERT的表達(dá)激活端粒酶，而一種名為TERRA的lncRNA能通過與hTERT相互作用改變其結(jié)構(gòu)，從而抑制端粒酶活性，與HPV的E6蛋白相互作用[3]。

2 mALAt1

HR-HPV感染是宮頸癌及癌前病變的一個不可或缺的因素，眾多研究表明，HPV的感染通過一系列的分子靶標(biāo)實現(xiàn)。MALAT1（Metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）在宮頸癌組織中表達(dá)升高[ 4 ]，抑制MALAT1的表達(dá)則可以抑制宮頸癌CaSki細(xì)胞系的增殖和轉(zhuǎn)移。有學(xué)者推測HPV可能是誘發(fā)MALAT1在宮頸鱗狀細(xì)胞癌表達(dá)的重要因素，Jiang等[5]檢測了MALAT1在64例HPV陽性與陰性的宮頸鱗狀細(xì)胞的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MALAT1在HPV陽性的正常宮頸鱗狀細(xì)胞表達(dá)率約為30%（6/18），在HPV陽性的宮頸鱗癌病變細(xì)胞約為60%（14/22），在HPV陰性的正常宮頸鱗狀細(xì)胞（n=24）不表達(dá)。HPV16 E6/E7基因參與MALAT1在宮頸癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)的過程。在CaSki細(xì)胞中下調(diào)E6/E7可導(dǎo)致MALAT1的表達(dá)減少，提示MALAT1與HPV存在相互作用。

3 ANRIL

牙周感染可引起全身性疾病如心血管疾病，異位妊娠以及頭頸部腫瘤。初步研究結(jié)果表明一種lncRNA ANRIL參與心血管疾病和牙周炎的發(fā)病過程。慢性牙周炎可促進(jìn)口腔感染HPV以及對 HPV的持續(xù)感染，這也是頭頸部鱗癌發(fā)生的危險因素。因此Han等[6]推測口腔HPV感染與ANRIL共同參與慢性牙周炎以及頭頸部鱗癌的發(fā)生。

4 EBIC

E-鈣粘蛋白（E-cadherin）基因是一種腫瘤抑制基因，在上皮來源的腫瘤的惡性進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用，并能抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。宮頸癌中HPV癌蛋白E6/E7常與出現(xiàn)E-cadherin表達(dá)降低有關(guān)。研究表明過表達(dá)的EZH2通過H3K27me3在E-cadherin基因的啟動子上減少E-cadherin基因表達(dá)的水平。另外，通過下調(diào)lncRNA EBIC可能增加E-cadherin的表達(dá)水平，但是，降低EZH2的表達(dá)水平，lncRNA EBIC表達(dá)水平不變，也能促進(jìn)E-cadherin的表達(dá)。故lncRNA EBIC可以通過與EZH2共同作用，抑制E-cadherin的表達(dá)，這表明lncRNA EBIC可能作為EZH2靶基因促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。lncRNA EBIC可以抑制E-cadherin的表達(dá)，因此Sun等[7]推測宮頸癌中HPV E6/E7癌蛋白的表達(dá)與lncRNA EBIC可以抑制E-cadherin表達(dá)降低可能有關(guān)。

總之，研究lncRNAs與HPV的關(guān)系進(jìn)展可以充分地闡明HPV的致病機(jī)制，從而為有效地預(yù)防和治療HR HPV相關(guān)疾病提出新思路和參考依據(jù)。

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