D-二聚體對老年重癥社區(qū)獲得性肺炎30天死亡率的預(yù)測價(jià)值

龍 威，黃高忠*，李利娟，蘇文濤，趙立東

（上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院：1老年病科，2急診科，上海 201306）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是全世界范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅人群健康的首位感染性疾病，老年CAP的發(fā)病率和死亡率較年輕人明顯增加，＞65歲的人群死亡率可高達(dá)10%以上[1,2]。CAP治療中的病情評估非常重要，只有準(zhǔn)確地評估才能決定患者在何處治療（門診、病房或ICU）并制定下一步的治療方案。Fine等[3]根據(jù)肺炎的臨床相關(guān)情況制定了肺炎嚴(yán)重度指數(shù)（pneumonia severity index，PSI），可以較好地評估患者病情及預(yù)后，但因其項(xiàng)目繁多，臨床應(yīng)用較少。目前臨床常用的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）及C?反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等指標(biāo)也因靈敏度和特異度的缺陷而參考價(jià)值較小。本研究旨在探討D?二聚體對住院老年重癥CAP患者30d死亡率的預(yù)測價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性研究，2009年8月至2011年8月期間上海交通大學(xué)附屬上海市第六人民醫(yī)院收治的老年重癥CAP患者納入研究，入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，重癥CAP診斷符合Mandell等[4]的研究結(jié)論。診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）氣管插管機(jī)械通氣；（2）膿毒性休克，需要血管活性藥物。次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）呼吸頻率≥30次/min；（2）PaO2/FiO2≤250；（3）多葉、段性肺炎；（4）意識障礙/定向障礙；（5）氮質(zhì)血癥[血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）≥7mmol/L]；（6）白細(xì)胞減少癥（WBC≤4×109/L）；（7）血小板減少癥（PLT≤100×109/L）；（8）低體溫（中心體溫＜36℃）；（9）低血壓、需要積極的液體復(fù)蘇。滿足1條主要標(biāo)準(zhǔn)或3條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并下肢血栓或肺栓塞；合并慢性阻塞性肺疾病或哮喘；合并嚴(yán)重肝腎功能衰竭；合并急性冠脈綜合征或嚴(yán)重心力衰竭；合并急性腦血管意外；合并晚期腫瘤；合并獲得性免疫缺乏綜合征；正在使用抗凝藥物。

1.2 方法

患者來院后即測血常規(guī)，肝腎功能，血糖，動(dòng)脈血?dú)夥治觯珼?二聚體（酶聯(lián)免疫吸附法，生物梅里埃公司，參考值＜500μg/L），CRP（OLYMPUS全自動(dòng)生化儀，參考值＜10mg/L）等生化指標(biāo)，行胸部影像學(xué)檢查，進(jìn)行PSI評分。PSI評分共有20個(gè)條目，包括3項(xiàng)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，5項(xiàng)并發(fā)癥標(biāo)準(zhǔn)，5項(xiàng)物理檢查和7項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，每一項(xiàng)都有各自的分?jǐn)?shù)，將最終的分?jǐn)?shù)相加根據(jù)總分分為5級；其中1～3級屬于低危（積分≤90分）；4～5級則屬于高危（＞90分）[3]。入院治療30d后達(dá)研究終點(diǎn)，記錄患者死亡及存活情況。所有病例按30d預(yù)后分為死亡組和存活組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)正態(tài)分布的以±s 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；D?二聚體與CRP及PSI之間的相關(guān)性采用Pearson分析；D?二聚體對30d死亡率的預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under the curve，AUC）及95%可信區(qū)間（95% confidence interval，95%CI），不同指標(biāo)之間的AUC比較采用Delong法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

本研究共納入152例符合要求的CAP患者，其中男性95例，女性57例，年齡60～84歲，PSI分級包括Ⅳ級81例，Ⅴ級71例。至30d研究終點(diǎn)時(shí)共有92例死亡，死亡率為60.5%。兩組患者的基線資料具有良好可比性，死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者的D?二聚體水平（t＝6.239，P＜0.001；表1）。D?二聚體水平隨著PSI評分等級的增加而升高，Ⅳ級和Ⅴ級間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝5.159，P＜0.001；表2）；Pearson相關(guān)性分析顯示，D?二聚體和PSI差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.47，P＜0.0001）；D?二聚體水平和CRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r＝0.09，P＝0.273）。

表1 生存組和死亡組D-二聚體、CRP、PSI及臨床資料比較Table1 Comparison of D-dimer, CRP, PSI and clinical data between survivors and non-survivors

2.2 ROC分析

ROC分析表明以D?二聚體≥933.38μg/L為判斷界值預(yù)測老年重癥CAP患者30d死亡率，其AUC為0.79（95%CI：0.72～0.85），和PSI的AUC相比無明顯差異（0.85，95%CI：0.78～0.91，P＝0.095），優(yōu)于CRP的AUC（0.64，95%CI：0.56～0.72，P＝0.013；圖1）。三者對重癥CAP患者30d死亡率的預(yù)測指標(biāo)見表3。

圖1 D?二聚體水平、PSI、CRP預(yù)測CAP患者30d死亡率的受試者工作曲線Figure1 Receiver operating characteristic curves for the 30-day mortality of D-dimer, CRP, and PSI

3 討論

在不同年齡段患者當(dāng)中，＞65歲的老年患者因CAP造成的住院率和死亡率逐年上升，而其他年齡組則呈下降趨勢。在最近的20年里，年齡在65～84歲之間因CAP而住院的患者增加了20%，＞60歲CAP患者的死亡率較青年患者高出30%左右，老年重癥CAP患者的住院死亡率＞60%，CAP住院患者的長期生存率明顯低于同期因其他原因而住院的患者，每年國家都要為CAP支付巨額的醫(yī)療費(fèi)用[1]。部分CAP患者常缺乏咳嗽、咯痰、發(fā)熱、胸痛等肺炎的特征性表現(xiàn)，肺部體征表現(xiàn)不明顯，胸部影像學(xué)也提示肺部感染灶吸收緩慢等，所以臨床表現(xiàn)不典型在老年CAP患者中表現(xiàn)尤其明顯并可導(dǎo)致漏診誤診。如何更準(zhǔn)確地判斷老年CAP患者的病情，進(jìn)而決定下一步的治療方案，是CAP治療中的關(guān)鍵一環(huán)。

因?yàn)槟軠?zhǔn)確評估CAP患者病情，PSI評分已成為CAP研究的重要工具[3]。Marrie等[5]進(jìn)行的大型多中心隨機(jī)評價(jià)顯示PSI評分有助于醫(yī)師有效判斷CAP患者的病情，很好地節(jié)省醫(yī)療資源而不增加患者的并發(fā)癥和死亡率，但由于其評分項(xiàng)目過于繁多，臨床應(yīng)用不便，很多臨床醫(yī)師更傾向于借助生物標(biāo)志物如WBC、CRP等來快速評估CAP患者的病情，近年來降鈣素原、D?二聚體等也受到關(guān)注。CRP在機(jī)體受到感染或組織損傷時(shí)水平上升，可以激活補(bǔ)體并加強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機(jī)體的病原微生物和損傷、壞死及凋亡的組織細(xì)胞。由于其高靈敏度和低特異度的特征，CRP檢測在CAP診治中的臨床應(yīng)用價(jià)值也始終存在爭議[6?8]。本研究中發(fā)現(xiàn)，在重癥CAP患者中，死亡組患者的CRP水平要高于存活者，提示CRP對CAP病情的評估還是有一定作用，但ROC分析表明，其AUC僅為0.64，明顯低于PSI，故單獨(dú)應(yīng)用CRP進(jìn)行臨床評估價(jià)值不大。

D?二聚體是纖溶酶水解交聯(lián)纖維蛋白降解后形成的纖維蛋白特異性降解產(chǎn)物，為纖維蛋白降解產(chǎn)物中的最小片段，是體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物之一。D?二聚體因其較高的敏感度，已成為深靜脈血栓、肺栓塞的診斷以及治療中常用生化指標(biāo)之一[9?11]。Dhainaut等[12]的研究表明，在膿毒癥患者中普遍存在D?二聚體水平升高，其水平與APACHE Ⅱ評分密切相關(guān)，D?二聚體可預(yù)測膿毒癥患者短期死亡率，研究者認(rèn)為其機(jī)制在于膿毒癥早期即有凝血功能紊亂，失控的炎癥反應(yīng)和凝血功能紊亂在膿毒癥發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，是膿毒癥及MODS發(fā)生的重要機(jī)制之一。在重癥CAP的病理生理進(jìn)程中，凝血/纖溶系統(tǒng)功能障礙同樣起著重要作用，肺部炎癥因子激活了單核細(xì)胞，表達(dá)組織因子，導(dǎo)致全身凝血系統(tǒng)的激活，隨著肺部感染的加重，凝血/纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)失衡[13]。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)隨著CAP患者PSI分級從Ⅳ升到Ⅴ級，伴隨著D?二聚體水平的明顯升高，并且死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者。因此我們認(rèn)為，D?二聚體作為凝血/纖溶系統(tǒng)的標(biāo)志物，其水平隨著肺部炎癥的加重而升高，其水平的高低間接反映了炎癥的輕重。

表2 不同PSI分級間D?二聚體、CRP、WBC比較Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

表2 不同PSI分級間D?二聚體、CRP、WBC比較Table2 Comparison of D-dimer, CRP and WBC between PSI class Ⅳ and Ⅴ (±s)

CRP: C-reactive protein ; WBC: white blood cell count; PSI: pneumonia severity index.Compared with Class Ⅳ, **P＜0.01, ***P＜0.001

PSI class n D-dimer(μg/L) CRP(mg/L) WBC(×109/L)Class Ⅳ 81 961.55±186.49 99.48±23.98 14.80±4.50 Class Ⅴ 71 1122.53±197.98*** 115.71±32.81** 15.20±5.10

表3 D?二聚體、CRP、PSI常用評價(jià)指標(biāo)比較Table3 Comparison of predictive value of D-dimer, CRP and PSI

本研究發(fā)現(xiàn)D?二聚體水平與PSI評分有明顯正相關(guān)性，進(jìn)一步表明D?二聚體水平能夠從一定程度上反映重癥CAP的病情嚴(yán)重程度。ROC分析則表明，以D?二聚體＞933.38μg/L作為預(yù)測重癥CAP患者30d死亡率的判斷界值，其AUC達(dá)到0.79，而PSI的AUC則為0.85，兩者之間無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均明顯高于CRP的預(yù)測價(jià)值。Querol-Ribelles等[14]進(jìn)行的一項(xiàng)302例CAP患者的研究發(fā)現(xiàn)，D?二聚體水平與APACHE Ⅱ評分呈正相關(guān)（r＝0.23，P＜0.001）；并且隨著PSI評分從Ⅰ級升到Ⅴ級，D?二聚體中位水平也從668μg/L升高到2312μg/L（r＝0.30，P＜0.001）；死亡患者的D?二聚體水平明顯高于存活患者；需要機(jī)械通氣患者的D?二聚體水平也明顯高于不需要機(jī)械通氣的患者，本研究結(jié)果與之相符。但最近Snijders等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)評價(jià)D?二聚體與CAP預(yù)后關(guān)系的研究則認(rèn)為，D?二聚體水平與CAP患者30d死亡率無關(guān)，由于該研究納入患者病情相對較輕，30d死亡率僅有5.4%，因此說服力不強(qiáng)。

綜上所述，D?二聚體水平能夠反映老年重癥CAP患者病情的嚴(yán)重程度，對30d死亡率有一定預(yù)測價(jià)值。因樣本量相對較小，本研究結(jié)果尚需要多中心大樣本研究來進(jìn)一步證實(shí)。必須強(qiáng)調(diào)的是，由于CAP致病菌的千變?nèi)f化和患者巨大的異質(zhì)性，依靠某一個(gè)指標(biāo)來判斷患者的病情和預(yù)后是不科學(xué)的，生物標(biāo)志物為臨床提供有價(jià)值的信息但卻無法替代臨床醫(yī)師的判斷。分析每一名CAP患者的癥狀、體征和合并癥，把生物標(biāo)志物與PSI等評分標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)結(jié)合起來，對患者病情進(jìn)行綜合判斷，才能制定較為合理的治療方案，取得最佳的治療效果。

【參考文獻(xiàn)】

[1]Fry AM, Shay DK, Holman RC,et al.Trends in hospitalizations for pneumonia among persons aged 65 years or older in the United States, 1988-2002[J].JAMA, 2005,294(21): 2712?2719.

[2]Fung HB, Monteagudo-Chu MO.Community-acquired pneumonia in the elderly[J].Am J Geriatr Pharmacother,2010, 8(1): 47?62.

[3]Fine MJ, Auble TE, Yealy DM,et al.A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia[J].N Engl J Med, 1997, 336(4): 243?250.

[4]Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A,et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults[J].Clin Infect Dis,2007, 44 Suppl 2: S27?S72.

[5]Marrie TJ, Lau CY, Wheeler SL,et al.A controlled trial of a critical pathway for treatment of community-acquired pneumonia.CAPITAL Study Investigators.Community-Acquired Pneumonia Intervention Trial Assessing Levofloxacin[J].JAMA, 2000, 283(6): 749?755.

[6]Van der Meer V, Neven AK, van den Broek PJ,et al.Diagnostic value of C reactive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review[J].BMJ, 2005,331(7507): 26.

[7]Nseir W, Farah R, Mograbi J,et al.Impact of serum C-reactive protein measurements in the first 2 days on the 30-day mortality in hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia: a cohort study[J].J Crit Care, 2013, 28(3): 291?295.

[8]Chalmers JD, Singanayagam A, Hill AT.C-reactive protein is an independent predictor of severity in community-acquired pneumonia[J].Am J Med, 2008, 121(3): 219?225.

[9]Robert-Ebadi H, Righini M.Diagnosis and management of pulmonary embolism in the elderly[J].Eur J Intern Med,2014, 25(4): 343?349.

[10]Lippi G, Bonfanti L, Saccenti C,et al.Causes of elevated D-dimer in patients admitted to a large urban emergency department[J].Eur J Intern Med, 2014, 25(1): 45?48.

[11]Van der Hulle T, den Exter PL, Erkens PG,et al.Variable D-dimer thresholds for diagnosis of clinically suspected acute pulmonary embolism[J].J Thromb Haemost, 2013,11(11): 1986?1992.

[12]Dhainaut JF, Shorr AF, Macias WL,et al.Dynamic evolution of coagulopathy in the first day of severe sepsis: relationship with mortality and organ failure[J].Crit Care Med, 2005,33(2): 341?348.

[13]Levi M, van der Poll T, Büller HR.Bidirectional relation between inflammation and coagulation[J].Circulation, 2004,109(22): 2698?2704.

[14]Querol-Ribelles JM, Tenias JM, Grau E,et al.Plasma D-dimer levels correlate with outcomes in patients with community-acquired pneumonia[J].Chest, 2004, 126(4):1087?1092.

[15]Snijders D, Schoorl M, Schoorl M,et al.D-dimer levels in assessing severity and clinical outcome in patients with community-acquired pneumonia.A secondary analysis of a randomised clinical trial[J].Eur J Intern Med, 2012, 23(5):436?441.