小劑量左氨氯地平、替米沙坦及氫氯噻嗪同時或不同時給藥降壓及逆轉非杓型高血壓的臨床分析

英俊岐，高春燕，侯麗萍，婁 滿，陳麗曼，胡曉英

（河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院老年病一科，衡水 053000）

在生理狀態(tài)下人體血壓一直在不斷地波動，正常人及部分高血壓患者的血壓夜間比白天低10%～20%，稱為杓型，部分高血壓患者的血壓夜間與白天相差＜10%，甚至夜間高于白天稱為非杓型[1]。習慣上人們稱此類高血壓為非杓型高血壓。研究表明，無論患者血壓的平均水平如何，夜間血壓下降幅度減少或無明顯下降者，發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的可能性顯著增加[2,3]。目前降壓藥物品種繁多，聯(lián)合用藥方式各異，服用時間說法不一[4]。因此需要大家探索一些安全、有效、價格適宜，便于推廣的聯(lián)合治療方案。本文探討小劑量左氨氯地平、替米沙坦及氫氯噻嗪同時或不同時給藥對非杓型高血壓的降壓作用及對血壓晝夜節(jié)律的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院2011年5月至2013年10月門診及住院高血壓患者1 200多例，符合《中國高血壓防治指南2010》的診斷標準[5]。停藥1～2周進行24h動態(tài)血壓監(jiān)測，根據結果除外杓型血壓，超杓型血壓及清晨高血壓患者，另除外繼發(fā)性高血壓、心肌病、心臟瓣膜病及影響脈壓的疾病患者。該類患者無腦心肺疾患，無血脂紊亂、糖尿病及甲狀腺疾病。符合入組標準，即收縮壓（systolic blood pressure，SBP）＜180mmHg，舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）91～109mmHg，年齡＞45歲，即中老年輕中度的非杓型高血壓患者300例，隨機分為兩組。入選病例的基線指標見表1。本研究獲醫(yī)院倫理委員會批準，參加患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 動態(tài)血壓測量方法 采用美國航空實驗室的90 217型（Spacelabs，Inc）無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測儀進行24h動態(tài)血壓測量。袖帶束縛于受試者左上臂，患者休息15～30min后啟動第1次血壓測定，進行晝（06∶00～22∶00）夜（22∶00～06∶00）24h動態(tài)血壓監(jiān)測，每30min自動測量1次，同時保持日常工作和活動。全天有效血壓讀數＞85%，每小時夜間有效讀數無缺漏。排除不符合上述判讀血壓時間及讀數者。

1.2.2 藥品 左氨氯地平：施慧達藥業(yè)集團（吉林）有限公司生產，批號：H19991083；替米沙坦：浙江金立源藥業(yè)有限公司生產，批號：H20041252；氫氯噻嗪：山西云鵬制藥有限公司生產，批號：H20058629。1.2.3 治療方法 對符合入組標準的患者采用完全隨機設計分組法分為兩組：不同時給藥組（Ⅰ組），152（男100，女52）例，晨服替米沙坦40mg和氫氯噻嗪10mg，晚服左氨氯地平2.5mg；同時服藥組（Ⅱ組），148（男99，女49）例，上述3種藥物均晨服，各藥量同Ⅰ組。清晨服藥時間為7∶00～10∶00，晚上服藥時間為19∶00～22∶00。治療8周后再次進行24h動態(tài)血壓監(jiān)測。

表1 入選病例的基線指標Table1 Baseline date of selected patients (±s)

表1 入選病例的基線指標Table1 Baseline date of selected patients (±s)

GroupⅠ : the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; oSBP: office systolic blood pressure;oDBP: office diastolic blood pressure; SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure; dSBP: daytime SBP; dDBP: daytime DBP; nSBP: nightlime SBP; nDBP: nighttime DBP; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; FBG:fasting blood glucose

Item Group Ⅰ(n＝152) Group Ⅱ(n＝148)Age(years) 51.61±6.72 51.82±6.91 oSBP(mmHg) 154.32±14.38 153.86±12.66 oDBP(mmHg) 98.48±8.26 97.84±8.14 24h SBP(mmHg) 141.16±15.68 140.92±15.88 24h DBP(mmHg) 92.64±7.76 92.42±7.84 dSBP(mmHg) 143.34±15.62 143.68±15.34 dDBP(mmHg) 95.42±7.52 95.38±7.96 nSBP(mmHg) 137.82±17.24 138.18±16.86 nDBP(mmHg) 90.94±8.82 91.92±8.48 TC(mmol/L) 4.41±0.73 4.46±0.71 TG(mmol/L) 1.36±1.12 1.38±1.14 HDL-C(mmol/L) 1.44±0.33 1.46±0.34 LDL-C(mmol/L) 2.92±0.51 2.95±0.52 FBG(mmol/L) 4.96±1.20 5.06±1.21

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 治療后血壓的變化

治療8周后，Ⅰ組和Ⅱ組的24hSBP/DBP分別降低14.92/9.96mmHg和15.04/10.66mmHg，日間SBP/DBP分別降低13.90/10.60mmHg和16.06/11.70mmHg，均較治療前明顯降低（P＜0.01）；兩組24h和日間SBP/DBP治療前后差異無統(tǒng)計學意義；Ⅰ組夜間SBP/DBP降低25.44/19.48mmHg，與治療前相比差異顯著（P＜0.01）；Ⅱ組夜間SBP/DBP降低17.68/14.76mmHg，與治療前差異也有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表2）。

2.2 夜間血壓下降幅度的變化

治療8周后夜間SBP/DBP降幅Ⅰ組較Ⅱ組更明顯（P＜0.01）；組內比較Ⅰ組SBP/DBP降幅更大（P＜0.01），Ⅱ組降幅也有統(tǒng)計學差異（P＜0.05；表3）。

2.3 逆轉非杓型血壓例數的變化

按照SBP晝夜差值百分比＜10%確定為非杓型血壓，Ⅰ組逆轉率為88.16%（134/152），Ⅱ組為55.41%（82/148），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 討論

替米沙坦是非肽類血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，ATⅡ）受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），能選擇性地與ATⅡ1型受體結合而阻斷其作用，從而發(fā)揮降壓效應。該藥半衰期長，具有緩和持久的降壓效果，起效平穩(wěn)，口服吸收好，生物利用度高，不受食物影響，長期應用可升高血鉀[5,6]。

氫氯噻嗪屬噻嗪類利尿劑，主要通過利鈉排尿減低高血容量負荷發(fā)揮降壓作用。小劑量氫氯噻嗪（6.25～25mg）對代謝影響很小，與其他降壓藥物[尤其是血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或ARB]合用可顯著增加后者的降壓作用，該藥長期服用可引起低血鉀[5,7]。

左氨氯地平為新一代長效二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB），口服吸收，谷峰比值較高。氨氯地平（amlodipine）有左旋和右旋兩種對應體，右旋氨氯地平幾乎無療效，因此，等量的左氨氯地平的療效是氨氯地平的2倍。與氨氯地平相比，去掉了其右旋體，減輕了不良反應，安全性更高[8,9]。

近年來，國內學者也在不斷探索各種聯(lián)合治療方案或復方制劑。朱鼎良等[10]認為奧美沙坦酯/氫氯噻嗪復方片劑其降壓作用和降壓有效率明顯優(yōu)于奧美沙坦酯單 藥治療，且具有良好的安全性。替米沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平與單用苯磺酸氨氯地平相比，不僅能有效控制血壓，而且還能逆轉高血壓引起的左室肥厚[11]。

除此之外，高血壓的時間治療學已倍受國內外學者的重視，它是根據血壓晝夜形態(tài)采取合理的時間進行藥物治療[6]。國內學者根據各種藥物的特性，針對不同類型的高血壓，采取不同時間給藥，均取CCB＋ACEI（ARB）＋噻嗪類利尿劑組成的聯(lián)合方案最為常用。本文選用了左氨氯地平、替米沙坦得了良好效果[6,12,13]。

《指南》[4]提出3藥聯(lián)合治療方案，即二氫吡啶類和氫氯噻嗪聯(lián)合，均為小劑量，減少副作用，增強療效，并采用不同時給藥的方法，從而避免3藥血藥濃度在同一時間段達到峰值。而不同時給藥組，晚服左氨氯地平使其夜間的血藥濃度更高，其降壓作用更強，有利于夜間血壓的控制。從結果看，治療后日間血壓Ⅰ組略高于Ⅱ組（但無統(tǒng)計學意義），考慮與白天左氨氯地平濃度較低有關。替米沙坦和氫氯噻嗪晨服即能增效，又能減少電解質紊亂發(fā)生，還能避免晚服致夜尿增多，造成夜間血壓波動上升。

表2 兩組不同服藥方法患者血壓組內及組間比較Table2 Comparison of blood pressure between two groups (mmHg, ±s)

表2 兩組不同服藥方法患者血壓組內及組間比較Table2 Comparison of blood pressure between two groups (mmHg, ±s)

Group Ⅰ: the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; btSBP: systolic blood pressure before treatment; atSBP: systolic blood pressure after treatment; btDBP: diastolic blood pressure before treatment; atDBP: diastolic blood pressure after treatment.Compared with GroupⅠ, **P＜0.01.

Group Item 24h Daytime NighttimeⅠ btSBP 141.16±15.68 143.34±15.62 137.82±17.24 atSBP 126.24±12.74 129.44±13.12 112.38±13.26 btDBP 92.64±7.76 95.42±7.52 90.94±8.82 atDBP 82.68±7.82 84.82±7.74 71.46±8.52Ⅱ btSBP 140.92±15.88 143.68±15.34 138.18±16.86 atSBP 140.92±15.88 127.62±12.84 120.50±12.82**btDBP 92.42±7.84 095.38±14.96 91.20±8.48 atDBP 81.76±8.26 83.68±7.92 76.44±8.68**

表3 兩組不同服藥方法患者夜間血壓下降程度的比較Table3 Comparison of decline degree of nighttime blood pressnre between two groups (±s )

表3 兩組不同服藥方法患者夜間血壓下降程度的比較Table3 Comparison of decline degree of nighttime blood pressnre between two groups (±s )

GroupⅠ: the drugs were given at different time; Group :Ⅱ the drugs were given at the same time; SBP: systolic blood pressure; DBP:diastolic blood pressure.Compared within the group, *P＜0.05; **P＜0.01

SBP DBP Group Time point Nighttime decline(mmHg)Percentage of nighttime decline(%)Nighttime decline(mmHg)Percentage of nighttime Decline(%)Ⅰ Before treatment 15.52±4.26 03.85±3.32 04.48±3.08 04.69±3.16 After treatment 17.06±8.24** 13.18±7.46** 13.36±8.52** 15.75±8.76**Ⅱ Before treatment 05.50±4.12 03.83±3.20 04.18±3.26 04.38±3.18 After treatment 07.12±5.64 05.58±4.32 07.24±5.44* 08.65±5.74*

研究表明，非杓型高血壓患者晚服左氨氯地平不僅在糾正夜間血壓高負荷方面有優(yōu)勢，且在全天血壓及白天血壓控制方面也具有較好的收益，同時能顯著提高非杓型血壓患者的夜間血壓達標率[10,14]。

通過本研究，我們認為該組方案既符合指南的最佳聯(lián)合方案，又采用不同時服藥的方式，更好地控制全天血壓，并有效地逆轉非杓型血壓，對減少中老年高血壓患者心腦血管病的發(fā)生將具有重要的臨床意義。但是，其他組合方式、服藥時間的安排、治療病例數量、不同血壓類型的選擇以及隨訪時間還需要大家進一步探索，制定出適合不同人群的多種治療方案，以更好提高高血壓的控制率，降低致殘率和致死率。

【參考文獻】

[1]Guo YF, Yao LX, Liu KS.Circadian rhythm of blood pressure: clinical significance of dippers and non-dippers[J].Adv Cardiovasc Dis, 2005, 26(1): 11?13.[郭藝芳, 姚麗霞, 劉坤申.人體血壓的晝夜節(jié)律:杓型與非杓型血壓的臨床意義[J].心血管病學進展, 2005,26(1): 11?13.]

[2]Murata T, Takahashi T, Omori M,et al.Association of abnormal diurnal blood pressure variation with the development of silent cerebral infarction in patients with late-life-onset depression[J].Gen Hosp Psychiatry, 2003,25(4): 298?300.

[3]Hoshide S, Kario K, Hoshide Y,et al.Associations between nondipping of nocturnal blood pressure decrease and cardiovascular target organ damage in strictly selected community-dwelling normotensives[J].Am J Hypertens, 2003, 16(6): 434?438.

[4]Writing Group of 2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension.2010 Chinese Guidelines for the Management of Hypertension[J].Chin J Cardiol,2011, 39(7): 579?616.[中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010[J].中華心血管病雜志,2011, 39(7): 579?616.]

[5]Ying JQ, Gao CY, Hou LP,et al.The situation of the medicine taking compliance and the analysis of the ambulatory blood pressure monitoring in 900 middle aged and old cases[J].Pract J Cardio-cerebro-pulmon Vasc Dis,2012, 20(11): 1796?1798.[英俊岐, 高春燕, 侯麗萍, 等.900例中老年高血壓患者服藥情況及動態(tài)血壓監(jiān)測的調查[J].實用心腦肺血管病雜志, 2012, 20(11):1796?1798.]

[6]Gao CY, Chen LM, Ying JQ.Clinical application progress of telmisartan[J].People’s Mil Surg, 2013, 56(3):350?360.[高春燕, 陳麗曼, 英俊岐.替米沙坦臨床應用研究進展[J].人民軍醫(yī)，2013, 56(3): 350?360.]

[7]Lou M, Ying JQ, Gao CY.Clinical application progress of hydrochlorothiazide [J].Med Res Educ, 2012, 29(2):67?71.[婁 滿, 英俊岐, 高春燕.氫氯噻嗪的臨床應用現狀[J].醫(yī)學研究與教育, 2012, 29(2): 67?71.]

[8]Hou LP, Zhao HL, Ying JQ.Clinical application progress of levamlodipine besylate[J].Med Recapitulate, 2011,17(20): 3129?3131.[侯麗萍, 趙紅玲, 英俊岐.苯磺酸左旋氨氯地平的臨床應用進展[J].醫(yī)學綜述, 2011,17(20): 3129?3131.]

[9]Zhao XL, Hu DY, Sun NL,et al.Antihypertensive efficacy of levamlodipine besylate and amlodipine besylate by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with mild to moderate primary hypertension[J].Chin J Med, 2002, 37(6): 47?49.[趙秀麗,胡大一, 孫寧玲, 等.24h動態(tài)血壓評價苯磺酸左旋氨氯地平與苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性輕中度高血壓的臨床療效[J].中國醫(yī)刊, 2002, 37(6): 47?49.]

[10]Zhu DL, Cai NS, He B,et al.Clinical study of olmesartan/hydrochlorothiazide compound tablet in mild to moderate essential hypertensive patients who did not reach goal with olmesertan medoxomil alone[J].Chin J Hypertens, 2011, 19(2): 134?138.[朱鼎良, 蔡迺繩, 何奔, 等.奧美沙坦酯/氫氯噻嗪復方片劑用于奧美沙坦酯單藥治療血壓未達標的原發(fā)性輕中度高血壓患者的臨床研究[J].中華高血壓雜志, 2011, 19(2): 134?138.]

[11]Zhong LL, Liao F.Clinical study of hypertension treated by telmisartan with amlodipine besylate[J].Chin J Mod Drug Appl, 2009, 3(18): 7?9.[鐘琳玲, 廖 芳.替米沙坦聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療高血壓的療效觀察[J].中國現代藥物應用, 2009, 3(18): 7?9.]

[12]Qiu YG, Zheng P, Yao XY,et al.Effect of 24h blood pressure by amlodipine administered in different time[J].Chin J Hypertens, 2000, 8(3): 207?209.[邱原剛, 鄭 萍,姚雪艷, 等.動態(tài)血壓評價不同時間服用氨氯地平的降壓效應[J].高血壓雜志, 2000, 8(3): 207?209.]

[13]Tian ZM, Zhang HF, Han JP,et al.Different dosing time in patients with non-dipper hypertension[J].Beijing Med J, 2008, 30(2): 87?89.[田志明, 張海鋒, 韓建平, 等.非杓型高血壓病的時間治療學探討[J].北京醫(yī)學, 2008,30(2): 87?89.]

[14]Sun NL, Xi Y, Jing S,et al.The pharmaco-chronological effects of levamlodipine on abnormal BP circadian rhythm in hypertensive elderly patients[J].Chin J Hypertens, 2007, 15(1): 26?29.[孫寧玲, 喜 楊,荊 珊, 等.左旋氨氯地平的時間藥理學對糾正老年非杓型高血壓的作用[J].中華高血壓雜志, 2007, 15(1):26?29.]