氨氯地平聯(lián)合替米沙坦或復方阿米洛利對原發(fā)性高血壓左心室肥厚患者血漿內(nèi)皮素-1及氨基末端腦鈉肽前體濃度的影響

王 鑫,魯 敏, 韓 克,田 剛*

(1西安市第九醫(yī)院心血管內(nèi)科,西安 710054；2河南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,鄭州 450003；3西安交通大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,西安 710061)

高血壓的主要危害在于其對心、腦、腎等重要器官結(jié)構(gòu)和功能的損害。心臟是最常受累的器官之一,主要表現(xiàn)為左心室肥厚(left ventricule hypertrophy,LVH),約1/3原發(fā)性高血壓患者合并LVH。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn),左室心肌質(zhì)量每增加50g/m2,男性發(fā)生心血管事件的危險性將增加1.49倍,因心血管疾病死亡的風險也隨之增加1.73倍,女性則分別增加1.57倍和2.12倍[1],LVH已成為全球公認的心血管疾病獨立危險因素之一[2]。因此,現(xiàn)代高血壓的防治策略認為,高血壓的治療目標不應局限于單純的降壓,而要在降壓同時盡可能逆轉(zhuǎn)LHV,維持心臟正常的結(jié)構(gòu)和功能,從而達到改善預后,提高患者生活質(zhì)量的目的?，F(xiàn)已證實,鈣離子拮抗劑(calcium channel blockers,CCB)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)和利尿劑均具有逆轉(zhuǎn)LVH的作用,且聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥。但何種聯(lián)合降壓方案能夠更為有效地逆轉(zhuǎn)LVH,目前仍存在較大爭議。內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是心血管系統(tǒng)合成、分泌的重要激素,與LVH的發(fā)病密切相關。目前認為,ET-1是促使LVH發(fā)生的始動因素,而BNP則是對抗ET-1作用的代償因素,兩者的平衡對維持心臟正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義,因此研究兩者在LVH發(fā)病過程中的作用及相互關系對該病的診斷和治療具有指導意義。但目前關于BNP和ET-1的研究主要集中在其與心功能及高血壓之間關系的探討上,對于其與LVH的關系,以及其與以CCB為基礎的降壓治療之間的關系國內(nèi)報道甚少。因此,本研究以高血壓LVH患者作為研究對象,旨在評價氨氯地平(amlodipine)聯(lián)合替米沙坦(telmisartan)或復方阿米洛利[阿米洛利(amiloride)+氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)]對高血壓LVH的逆轉(zhuǎn)情況,并通過檢測血漿ET-1和氨基(N)端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平初步探討其與LVH的內(nèi)在聯(lián)系。NT-proBNP為BNP合成、分泌過程中的中間產(chǎn)物,與BNP同源且等量分泌,但半衰期較BNP更長、更穩(wěn)定,因此,本研究通過檢測NT-proBNP濃度間接反映血漿BNP濃度。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2007年12月至2008年12月于西安交通大學第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科門診就診的原發(fā)性高血壓合并LVH患者50例作為高血壓LVH組,其中男27例、女23例,年齡(61.2±7.2)歲,患者均簽署知情同意書。入選標準：(1)符合《2005年中國高血壓防治指南》[3]提出的原發(fā)性高血壓診斷標準。(2)左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI),男性＞134g/m2,女性＞110g/m2[4]。(3)排除繼發(fā)性高血壓、3個月內(nèi)發(fā)作的急性心腦血管事件、慢性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、先天性心臟病及對研究藥物有過敏史或禁忌證的患者。選擇同期在西安交通大學第一附屬醫(yī)院體檢正常者50例作為正常對照組,其中男27例、女23例,年齡(60.4±5.4)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有待入選患者首先進入洗脫期,停用降壓藥物1周后門診復查,如符合納入標準即可入選并進行隨機分組,隨機工作由北京研究總部隨機中心執(zhí)行[5]。根據(jù)隨機結(jié)果將患者分別分配至氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療組(AT組,n＝25)和氨氯地平聯(lián)合復方阿米洛利治療組(ACA組,n＝25)。分組后患者首先分別給予氨氯地平2.5mg+替米沙坦40mg或氨氯地平2.5mg+復方阿米洛利0.5片/d(含鹽酸阿米洛利1.25mg和氫氯噻嗪12.5mg),隨后根據(jù)血壓情況每2周調(diào)整1次藥量,使血壓控制在140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以下。所有患者明確自己所服藥物,服藥率95%以上。研究所用藥品氨氯地平(商品名：安內(nèi)真)、替米沙坦(商品名：安內(nèi)強)、復方阿米洛利(商品名：安利亞)均為蘇州東瑞制藥有限公司產(chǎn)品。

1.2.2 隨訪 所有入選患者起初每2周隨訪1次以調(diào)整藥量,將血壓控制在＜140/90mmHg。血壓穩(wěn)定后每3個月隨訪1次,測量血壓、心率及血脂、血糖、肝腎功能等血液生化指標,隨訪期限1年。

1.2.3 超聲心動圖檢查 測定室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd),檢測工作由西安交通大學第一附屬醫(yī)院心動超聲科同一名醫(yī)師完成。根據(jù)Devereux校正公式[6]計算LVMI,以男性＞134g/m2,女性＞110g/m2作為LVH診斷標準。左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass,LVM,單位：g)＝1.04×[(LVEDd＋IVST＋LVPWT)3－LVEDd3]－13.6；體表面積(body surface area,BSA,單位：m2)＝0.006×身高(cm)＋0.0128×體質(zhì)量(kg)－0.1529；LVMI＝LVM/BSA(單位：g/m2)。

1.2.4 血漿ET-1和NT-proBNP濃度測定 受試者于清晨空腹狀態(tài)下抽取肘正中靜脈血5ml,分離血漿,-70℃保存待測。ET-1及NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫吸附法進行測定,試劑盒由北京科盈美生物技術有限公司提供,檢測步驟嚴格按照試劑盒說明操作。

1.2.5 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSSl6.0統(tǒng)計軟件進行分析。根據(jù)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗確定樣本分布,正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用±s 表示,ET-1及NT-proBNP等非正態(tài)分布數(shù)據(jù)取平方根轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后采用±s 表示。兩組間比較采用獨立樣本t檢驗,治療前后比較采用配對樣本t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 高血壓LVH組與正常對照組基本臨床資料比較

高血壓LVH組與正常對照組在性別(男女比均為27/23)、年齡構(gòu)成比等方面差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。高血壓LVH組血漿ET-1和NT-proBNP濃度均顯著高于正常對照組(P＜0.01；表1)。

2.2 AT組和ACA組治療前基本資料比較

治療前兩組患者在性別(男女比分別為13/12和14/11)、年齡構(gòu)成比、心動超聲指標、LVMI、收縮壓、舒張壓及血漿ET-1和NT-proBNP濃度等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05；表2)。

2.3 AT組和ACA組治療前后收縮壓與舒張壓變化情況

經(jīng)過1年降壓治療,兩組患者收縮壓與舒張壓均較治療前顯著降低(P＜0.01)。其中AT組降低收縮壓和舒張壓作用強于ACA組(P＜0.01；表3)。

表1 LVH組與正常對照組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

表1 LVH組與正常對照組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

LVH:left ventricule hypertrophy;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with control group,**P＜0.01

Clinical data LVH group Control group Age(years)61.2±7.2 60.4±5.4 ET-1(ng/L)SQRT18.9±1.6** SQRT16.3±0.8 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.1** SQRT3.6±1.8

表2 AT組及ACA組治療前基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

表2 AT組及ACA組治療前基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.1mmHg＝0.133kPa

Baseline data AT group ACA group Age(years)60.4±6.9 61.9±7.6 IVST(mm)11.2±1.7 11.5±0.9 LVPWT(mm)10.3±0.7 10.5±1.1 LVEDd(mm)48.8±2.7 50.5±4.1 LVMI(g/m2)139.1±13.7 141.2±14.7 SBP(mmHg)152.0±9.3 150.0±7.9 DBP(mmHg)92.2±7.1 90.2±5.8 ET-1(ng/L)SQRT18.8±1.4 SQRT18.9±1.6 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.2 SQRT6.0±3.0

2.4 AT組和ACA組治療前后心動超聲指標及LVMI變化情況

經(jīng)過1年降壓治療后復查心動超聲提示：兩治療組患者IVST,LVPWT,LVEDd及LVMI均較治療前顯著降低(P＜0.01),其中AT組降低IVST,LVPWT,LVMI作用強于ACA組(P＜0.05；表4)。

2.5 AT組和ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況

經(jīng)過1年降壓治療,兩治療組患者血漿ET-1和NT-proBNP濃度均較治療前顯著降低(P＜0.01),其中AT組降低血漿ET-1作用強于ACA組(P＜0.05),但在降低血漿NT-proBNP濃度方面,兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05；表5)。

2.6 不良反應

治療期間無患者因頭痛、顏面潮紅、下肢水腫等藥物不良反應退出研究。ACA組發(fā)生新發(fā)糖耐量異常1例。AT組未見不良事件發(fā)生。經(jīng)過1年隨訪,兩組藥物對肝功能、血脂、尿酸等指標均無明顯影響。AT可使血鉀輕度升高,但未達到高鉀血癥的診斷標準。

表3 AT組及ACA組治療前后血壓變化情況Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

表3 AT組及ACA組治療前后血壓變化情況Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure.1mmHg＝0.133kPa.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,##P＜0.01

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group SBP 152±9.3 125±6.0** 150±7.9 130.3±4.4**##DBP 92.2±7.1 75.5±5.5** 90.2±5.8 79±4.5**##

表4 AT組及ACA組治療前后心動超聲指標及LVMI變化情況Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

表4 AT組及ACA組治療前后心動超聲指標及LVMI變化情況Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group IVST(mm)11.2±1.7 8.5±1.6** 11.5±0.9 9.8±1.8**#LVPWT(mm)10.3±0.7 8.5±1.1** 10.5±1.1 9.3±1.5**#LVEDd(mm)48.8±2.7 47.4±1.9** 50.5±4.1 49±3.2**LVMI(g/m2)139.1±13.7 92.7±19.5** 141.2±14.7 110.9±28.8**#

表5 AT組及ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

表5 AT組及ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group ET-1 SQRT18.8±1.4 SQRT16.6±1.0** SQRT18.9±1.6 SQRT17.0±1.0**#NT-proBNP SQRT6.7±3.3 SQRT4.6±2.8** SQRT6.8±3.0 SQRT4.7±3.2**

3 討 論

高血壓狀態(tài)下血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、醛固酮、兒茶酚胺的增多以及心臟室壁張力升高等因素都可刺激內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞及心肌細胞合成、釋放ET-1[7],升高的ET-1又能通過提高心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度、活化c-jun和c-fos基因表達、增強心肌收縮力、激活交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)活性等機制促進LVH的進展[8]。與此同時,室壁張力升高、交感神經(jīng)、RAAS激活以及ET-1水平增加又能夠刺激心室肌細胞合成、釋放BNP[9],并通過其強大的降壓、利尿、拮抗交感神經(jīng)及RAAS活性等作用對抗ET-1的促心肌肥厚效應,從而抑制LVH的進展[10]。目前認為,ET-1是促使LVH發(fā)生的始動因素,而BNP則是對抗ET-1作用的代償因素,二者的平衡對維持心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義。本研究高血壓LVH組患者血漿ET-1和NT-proBNP水平均明顯高于正常對照組的結(jié)果也符合上述理論。

本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過1年降壓治療,LVH組患者血壓得到有效控制,血漿ET-1和NT-proBNP水平顯著降低,心肌肥厚獲得逆轉(zhuǎn)。進一步對比發(fā)現(xiàn),本研究兩種治療方案在降壓、逆轉(zhuǎn)LVH及降低血漿ET-1方面的療效有所不同,AT組上述作用均強于ACA組,考慮兩治療組中作為基礎用藥的氨氯地平劑量基本一致,故兩組間的療效差異應為替米沙坦和復方阿米洛利藥理作用不同所致。高血壓LVH的發(fā)生機制主要包括血流動力學因素和神經(jīng)-體液因素。復方阿米洛利主要通過影響血流動力學因素(減少水鈉潴留、減輕心臟前后負荷)抑制LVH發(fā)生；而替米沙坦具有抑制交感神經(jīng)及RAAS活性作用,主要通過影響神經(jīng)-體液因素對抗LVH。目前認為,高血壓及LVH的發(fā)生與神經(jīng)-體液因素的聯(lián)系更為密切,因此,是否有效抑制了交感神經(jīng)及RAAS活性可能是兩治療組間降壓、逆轉(zhuǎn)LVH及降低血漿ET-1程度不同的根本原因。

很多研究還證實,內(nèi)皮素系統(tǒng)與血管緊張素系統(tǒng)具有協(xié)同效應,因此抑制RAAS活性也能間接起到降低內(nèi)皮素系統(tǒng)活性的作用。其機制可能為[11]：(1)AngⅡ能夠通過與內(nèi)皮細胞AngⅠ型受體結(jié)合促進ET-1合成與釋放,ARB通過阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合減少ET-1生成；(2)ARB具有擴張腎血管、增加腎血流量作用,能夠促進ET-1排泄；(3)ARB還能降低交感神經(jīng)活性,從而減輕其促ET-1合成作用。本研究發(fā)現(xiàn),AT降低血漿ET-1作用強于ACA,也再次從臨床研究層面證實了上述理論。本研究顯示,兩治療組在降低血漿NT-proBNP方面差異無統(tǒng)計學意義,可能提示血流動力學及神經(jīng)-體液因素均參與體內(nèi)NT-proBNP水平的調(diào)控,且作用程度基本一致,但也不能排除NT-proBNP數(shù)據(jù)離散度較大,樣本量偏小等因素對研究結(jié)果的影響。

總之,本研究結(jié)果顯示高血壓LVH患者血漿ET-1和NT-proBNP水平均較正常對照組顯著升高,降壓治療后可明顯降低,LVH同時得到逆轉(zhuǎn),提示ET-1和NT-proBNP在高血壓LVH發(fā)生與發(fā)展過程中起著重要作用,而CCB聯(lián)合ARB或利尿劑雖然都能影響血漿ET-1和NT-proBNP水平,逆轉(zhuǎn)LVH,但相對而言,CCB聯(lián)合ARB在降壓、降低血漿ET-1水平及逆轉(zhuǎn)LVH方面更具優(yōu)勢,這也為臨床醫(yī)師針對高血壓LVH患者制定合理、有效的降壓方案提供了一定指導。

【參考文獻】

[1]Franklin SS,Khan SA,Wong ND,et al.Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study[J].Circulation,1999,100(4):354-360.

[2]Schillaei G,Pasqualini L,Verdecchia P,et al.Prognostic significance of left ventricular diastolic dysfunction in essential hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2002,39(12):2005-2011.

[3]Revision Committee of Chinese Guidelines for the Prevention and Treatment of Hypertension.2004 update:Chinese Guideline for Prevention and Treatment of Patients with Hypertension(practical edition)[J].Chin J Cardiol,2004,32(12):1060-1064.[中國高血壓防治指南修訂委員會.2004年中國高血壓防治指南(試用本)[J].中華心血管病雜志,2004,32(12):1060-1064.]

[4]Ying JQ,Wang XY,Pu RH,et al.Research progress in formation and reversal of hypertensive left ventricular hypertrophy[J].Med Recapitul,2003,9(12):738-740.[英俊岐,王歆月,濮蓉暉,等.高血壓左室肥厚形成及其逆轉(zhuǎn)研究進展[J].醫(yī)學綜述,2003,9(12):738-740.]

[5]Wang W,Ma LY,Liu MB,et al.Effects of low dose amlodipine plus telmisartan or amlodipine plus amiroride regimen on blood pressure control in hypertensive patients:preliminary report of Chinese Hypertension Intervention Efficacy(CHIEF)trial:an interim report[J].Chin J Cardiol,2009,37(8):701-707.[王 文,馬麗媛,劉明波,等.初始低劑量氨氯地平加替米沙坦或復方阿米洛利聯(lián)合治療對高血壓患者血壓控制率影響的階段報告[J].中華心血管病雜志,2009,37(8):701-707.]

[6]Devereux RB,Wachtell K,Gerdts E,et al.Prognostic significance of left ventricular mass change during treatment of hypertension[J].JAMA,2004,292(19):2350-2356.

[7]Lechin F,van der Dijs B,Lechin AE.Neural sympathetic activity in essential hypertension[J].Hypertension,2004,44(2):e3-e4.

[8]Lu Y,Wang WZ,Yuan WJ.Central cardiovascular effects of endothelin[J].Chin J Hypertens,2007,15(8):630-632.[魯 彥,王偉忠,袁文俊.內(nèi)皮素的中樞心血管作用[J].中華高血壓雜志,2007,15(8):630-632.]

[9]Anwar S,Mona Y.The associations between plasma B-type natriuretic peptide and endothelin-1 and its independent predictor on heart failure type in Bali [J].J Hypertension,2006,24(Suppl 6):375-376.

[10]Glenn DJ,Rahmutula D,Nishimoto M,et al.Atrial natriuretic peptide suppresses endothelin gene expression and proliferation in cardiac fibroblasts through a GATA4-dependent mechanism[J].Cardiovasc Res,2009,84(2):209-217.

[11]Li CL,Dai AM.Effects of angiotensin Ⅱ receptor antagonist on plasma endothelin and atrial natriuretic peptide in patients with congestive heart failure[J].J Clin Res,2008,25(5):884.[李翠蘭,戴愛明.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對充血性心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素和心鈉素水平的影響[J].醫(yī)學臨床研究,2008,25(5):884.]