老年尿毒癥出凝血異常1例

杜 婧,敖強國,王小丹,劉 勝,李美花,程慶礫

(解放軍總醫(yī)院南樓臨床部腎臟病科,北京 100853)

1 臨床資料

患者男性,92歲,因“發(fā)現血肌酐、尿素氮升高17年余”于2012年7月16日入院。既往有冠心病病史45年,口服硫酸氫氯吡格雷(clopidogrel sulfate,75mg/d)等藥物,病情平穩(wěn)；同時伴有高血壓、2型糖尿病、陳舊性腦梗死等病史,血壓、血糖控制良好。查體：血壓145/68mmHg(1mmHg＝0.133kPa),桶狀胸,雙肺呼吸音清,未聞及干濕性啰音。心界不大,心率73次/min,律齊,心尖部可聞及2/6級收縮期雜音。雙下肢無水腫,雙側足背動脈搏動減弱。右側腕部動靜脈內瘺可觸及震顫,聽診血管雜音響亮。入院后檢查：血紅蛋白(hemoglobin,Hb)95g/L,血小板(platelet,PLT)146×109/L；尿常規(guī)：尿蛋白定性0.5g/L,紅細胞(－),尿比重1.009；血生化：肌酐(creatinine,Cr)995μmol/L,尿素氮30mmol/L,鉀4.5mmol/L,鈣2.46mmol/L,二氧化碳22mmol/L；肝功能正常；凝血功能：凝血酶原時間(prothrombin time,PT)11.6s,凝血酶原活動度(prothrombin activity,PTA)129%,國際標準化比值(international normalized ratio,INR)0.86,凝血酶時間(thrombin time,TT)18.4s,活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)37.9s；血漿凝血因子活性：Ⅺ121.4%,Ⅴ160.4%,Ⅶ191.8%,Ⅹ70.7%,Ⅱ75.1%,Ⅸ120.3%,Ⅷ194.6%。

入院給予慢性腎衰竭一體化治療,維持原降壓、降脂治療。硫酸氫氯吡格雷75mg、1次/d,加強營養(yǎng)支持治療。2012年7月21日,雙側脛前皮膚出現多發(fā)淤斑,Hb 81g/L,PLT 142×109/L；凝血功能：PT 12.8s,PTA 104%,INR 0.98,TT 18.7s,APTT 44.2s,尿便潛血陰性,Cr 981μmol/L,尿素氮26.6mmol/L。增加紅細胞生成素用量,監(jiān)測Hb的變化。

2012年7月26日,口腔黏膜反復出血,約50ml,Hb 73g/L,PLT 182×109/L；凝血功能正常,外用明膠海綿、云南白藥止血,開始規(guī)律無肝素血液濾過治療。

2012年8月8日,回抽胃液呈暗紅色,胃液及便潛血均陽性,Hb 57g/L,PLT 209×109/L,停用氯吡格雷,禁食,給予質子泵抑制劑靜脈滴注、凝血酶胃管注入,間斷輸注紅細胞、新鮮冰凍血漿,8月12日便潛血轉陰,16日逐步開放飲食,Hb升至100g/L,PLT 176×109/L。未恢復氯吡格雷口服。

2012年9月1日,出現左下肢皮下包塊,超聲提示皮下血腫,約3.5cm×1.7cm×3.1cm。復查Hb 95g/L,PLT 161×109/L。此后患者多次出現皮下、黏膜、消化道出血,但對癥止血治療后Hb均維持穩(wěn)定。

2012年9月14日,患者右手動靜脈內瘺處雜音減弱,超聲提示內瘺血栓形成,范圍1.1cm×0.4cm。給予達肝素鈉(dalteparin sodium)5000U/d皮下注射。

2012年9月17日,右下肢皮下多處新發(fā)血腫,Hb 76g/L,PLT 207×109/L。停用達肝素鈉。

2012年9月20日,出現背部皮下腫塊,范圍不斷擴大,21日17∶00最大時約30cm×31cm×4.5cm(圖1),伴有血壓下降,最低80/40mmHg,心電監(jiān)護示竇性心動過速,心率109次/min,四肢皮膚濕冷,查Hb 70g/L,PLT 221×109/L,TT＞240s,APTT＞180s,血栓彈力圖(thromboelastography,TEG)提示PLT二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)途徑的抑制率為95.6%,自身抗體、抗中性粒細胞胞質抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)均陰性,給予維生素K、注射用血凝酶,輸注紅細胞8U、新鮮冰凍血漿6U,次日1∶40患者血壓逐漸平穩(wěn),24日局部出血停止,Hb 107g/L。

圖1 2012年9月20日患者背部皮下血腫Figure 1 Subcutaneous hematoma on September 20,2012

2012年10月19日,無新發(fā)出血、血栓,復查TEG,透析前PLT ADP途徑抑制率75.9%,透析后降為50.6%。

2012年10月23日,鼻腔、口腔、消化道、皮下少量出血交替出現。

2012年10月29日,出現心肌酶和肌鈣蛋白Ⅰ(troponin Ⅰ,TNI)升高,肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)2.42mg/L,肌紅蛋白282mg/L,心電圖V4、V5導聯出現可疑Q波,V3～V6導聯ST段壓低,T波倒立。超聲心動圖可見新發(fā)室壁運動障礙,波及左室前壁、前間壁、心尖部,室間隔中段-心尖段,左室射血分數由原來的60%下降至45%。考慮急性心肌梗死,因伴發(fā)出血,未給予抗凝、抗PLT治療,加強擴張冠狀動脈、改善心肌營養(yǎng),補充紅細胞糾正貧血等治療。10月30日復查TNI達峰值9.25μg/L,之后逐漸下降,11月12日恢復正常(圖2)。

此后患者仍反復出現鼻腔黏膜、皮下、呼吸道、消化道黏膜出血,2013年2月因多器官功能衰竭死亡。

2 討 論

該病例為92歲高齡尿毒癥患者,既往有穩(wěn)定型心絞痛病史,長期口服氯吡格雷治療,入院后行無肝素血液濾過治療,反復出現皮下、黏膜、消化道出血,停用氯吡格雷,5周后動靜脈內瘺血栓形成,針對血栓給予小劑量低分子肝素治療,皮下出血量明顯增加,停用低分子肝素,6周時又發(fā)生大面積心肌梗死?；颊卟〕讨谐鲅脱ǖ娘L險均非常突出,采用抗栓治療即出血,甚至導致失血性休克,停用抗栓治療又發(fā)生血栓事件,包括大面積心肌梗死,給臨床治療決策帶來很大挑戰(zhàn)。

尿毒癥患者常有明顯的出血傾向[1],多表現為口鼻黏膜出血、皮下淤斑、消化道出血、血管穿刺部位出血等,一般損傷后出血多見,很少有自發(fā)出血,消化道大出血常為非透析患者死亡的主要原因。但本例高齡尿毒癥患者長期臥床,反復皮下出血均為自發(fā)性,無損傷因素的參與,而且當皮下出血發(fā)生在背部疏松部位范圍難以局限時,也會導致失血性休克而危及生命。

尿毒癥患者PLT數量及凝血因子水平一般均正?；蛏?出血的主要原因為PLT功能異常[2]。本例患者多次復查PLT水平及凝血功能、凝血因子活性,只有2012年9月20日因大出血導致凝血因子丟失出現TT、APTT延長,出血停止后很快恢復正常,其余指標均在正常范圍,病程中也檢查了自身抗體、免疫系列指標,排除了自身免疫性疾病導致的出血。

尿毒癥患者PLT功能異常,光鏡和電鏡觀察可見PLT體積減小,PLT顆粒含量減少[3]。通過流式細胞儀測定PLT表面P-選擇素的熒光強度來反映PLT的活性,發(fā)現尿毒癥患者PLT對ADP(激活P2Y受體介導的相鄰PLT的黏附)、凝血酶受體相關肽(激活PLT上的凝血酶受體PAR-1)和交聯膠原相關肽(激活糖蛋白Ⅵ介導的PLT和膠原黏附)的反應均下降[4]。

其原因還不完全明了,除了PLT自身的改變外,尿毒癥毒素在其中也發(fā)揮著重要的致病作用[5],多種毒素如胍基琥珀酸、苯酚、中分子物質、一氧化氮等的聚集均能導致PLT功能異常。一般認為透析可以改善尿毒癥PLT功能和出血風險,但也只能部分緩解,無法完全糾正,而且透析可能短暫地惡化PLT功能。

PLT功能的檢測方法包括出血時間、光學比濁法集合度測定(曾作為金標準)、阻抗法集合度測定等,但因具有損傷性、重復性差、耗時、樣本量大等原因,臨床應用受到一定限制,筆者采用TEG檢測PLT圖,能及時地反映PLT功能狀態(tài)[6]。檢測時利用全血直接檢測,主要工作原理：血標本中央的金屬針受到血塊切應力作用,隨之一起旋轉,因而切割磁力線產生電流,經電腦處理后,便形成TEG曲線。采用TEG PLT圖可以計算出PLT抑制率,主要用于評價抗PLT藥物療效,筆者發(fā)現PLT圖能很好地反映尿毒癥患者PLT功能異常?；颊?年前血Cr 389μmol/L左右,無明顯出血傾向,因為其他原因停用氯吡格雷,PLT的ADP途徑抑制率為25.6%,也就是說PLT功能保存了75%。而9月25日存在出血傾向,且停用氯吡格雷2個月余PLT的ADP途徑抑制率為95.6%,PLT功能幾乎完全抑制。10月19日經治療出血基本緩解后復查TEG,血液濾過前ADP途徑抑制率為75.9%,PLT功能部分恢復,血液濾過后為50.6%,說明血液濾過治療清除毒素后PLT功能進一步改善。

從該患者可以看到高齡尿毒癥患者存在明顯PLT功能異常,服用氯吡格雷易發(fā)生出血事件,出血改善后不及時恢復,又會發(fā)生心肌梗死,總結經驗教訓筆者認為這類患者應用氯吡格雷應按個體化動態(tài)調整,可以采用TEG檢測PLT的抑制率作為參考指導用藥,避免過度用藥或用藥不及時導致出血或血栓事件。

圖2 2012年10月至11月患者肌鈣蛋白Ⅰ趨勢圖Figure 2 Trend line of troponin Ⅰ from October to November,2012

【參考文獻】

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