波替單抗治療伴或不伴有腎功能不全的老年多發(fā)性骨髓瘤探討

王志紅,曹志剛,周宏偉,劉 默,邢 麗,馮少美,楊 娜,彭朝津,楊清明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科,北京 100048)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種單克隆漿細胞增多的B細胞惡性腫瘤,多發(fā)于老年人,常合并腎功能受損。其大劑量放療或化療、自體干細胞移植受到臨床限制,傳統(tǒng)的化療僅有37%～63%的病例能得到控制[1]。波替單抗(硼替佐米,萬珂,bortezomib,Velcade)是新型的蛋白酶體抑制劑類抗腫瘤藥物,國外臨床研究結(jié)果顯示波替單抗對合并腎衰竭病例有良好的腎功能挽救作用。目前國內(nèi)用于老年患者治療的報道尚不多見,特別是老年患者合并腎功能不全的病例,其療效有待提高。本研究分析了近年來解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科使用波替單抗為主的化療方案治療46例老年MM合并或不合并腎功能不全患者的療效和不良反應,并進一步探討初治或復治MM患者的療效和不良反應。

1 對象與方法

1.1 對象

所有患者來自2007年1月至2012年12月接受住院治療的老年MM患者,診斷符合2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標準[2],腎功能不全診斷標準依據(jù)文獻[3]?；颊吖?6例,男性26例,女性20例。中位年齡69(60～75)歲。依據(jù)腎功能是否正常分為腎功能不全組14例,腎功能正常組32例。依據(jù)是否初治分為初治組25例,復治組21例,復治患者既往曾用包括長春新堿(vincristine)聯(lián)合表柔比星(阿霉素,epirubicin)與地塞米松(dexamethasone)和美法侖(melphalan)為主的聯(lián)合方案(M2、MP、MPT)等標準化療方案但未緩解或緩解后復發(fā)。血常規(guī)基線水平白細胞計數(shù)(4.5±1.1)×109/L,血紅蛋白(88.7±25.1)g/L,血小板(116.0±48.7)×109/L。患者一般資料見表1。

1.2 治療方法

46例患者應用波替單抗為主的方案,包括BAD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,表柔比星10mg/m2,第1,4,8,11天,地塞米松15～20mg/d,第1～4天,第8～11天,3周為1個療程)；BMD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,美法侖2mg,每日3次,第1～7天,地塞米松10mg/d,第1～7天,3周為1個療程)；BD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,地塞米松15～20mg/d,第1～4天,第8～11天,3周為1個療程)。接受治療的中位療程數(shù)為3(2～11)個療程。腎功能不全患者首次治療時表柔比星劑量適當酌減,腎功能改善后劑量增至正常。

表1 46例老年多發(fā)性骨髓瘤患者一般資料Table 1 Characteristics of 46 elderly patients with multiple myeloma(n)

1.3 療效評價

采用國際骨髓瘤工作組2006年制訂的統(tǒng)一療效標準[1]。療效判斷分別為完全緩解(complete remission,CR)、非常好的部分緩解(very good partial remission,VGPR)、部分緩解(partial remission,PR)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、病情進展(progression of disease,PD)。觀察總反應率(overall response rate,ORR)＝CR＋VGPR＋PR＋SD。觀察并統(tǒng)計患者美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分、腎功能、微球蛋白、血紅蛋白、骨髓瘤細胞的改善情況以及不良反應的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

應用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析,采用四格表精確Fisher檢驗,治療前后指標的變化采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 波替單抗治療方案對老年初治和復治MM患者的療效

25例初治患者至少接受2個療程治療,療效評定為：ORR 22例(88.0%),其中CR 4例(16.0%),VGPR 8例(32.0%),PR 10例(40.0%)。其中10例初治患者接受4個療程治療,ORR 9例(90.0%),其中CR 3例(30.0%),VGPR 1例(10.0%),PR 5例(50.0%)。9例患者接受6個療程治療,ORR 9例(100.0%),CR 2例(22.0%),VGPR 2例(22.0%),PR 5例(55.0%)。達到最佳療效的中位療程數(shù)為3(2～6)個療程。21例復治MM患者全部接受2個療程,ORR 16例(76.2%),CR 1例,VGPR 2例,PR 13例。其中20例完成4個療程治療,ORR 15例(75.0%),CR 1例,VGPR 2例,PR12例。達到最好療效的中位療程數(shù)為3(2～5)個療程。治療2個療程后初治組ORR為88.0%(22/25),復治組ORR 76.2%(16/21),兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療4個療程后初治組ORR 90.0%(9/10),復治組ORR 75.0%(15/20),初治組有效率明顯高于復治組,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.2 波替單抗治療方案對老年MM伴或不伴腎功能不全患者的療效

完成2個療程時14例腎功能不全組老年MM患者ORR達78.6%(11例),CR 1例,VGPR 2例,PR 8例；32例腎功能正常組老年MM患者ORR達84.4%(27例),CR 4例,VGPR 8例,PR 15例。完成4個療程的11例腎功能不全組患者ORR達90.9%(10例),CR 1例,VGPR 3例,PR6例；19例腎功能正常組患者ORR達73.7%(14例),CR3例,PR 11例。在2個或4個療程治療后,兩組間療效分析顯示差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

2.3 腎功能不全老年患者治療后腎功能、血紅蛋白、生活質(zhì)量評分的變化

治療2個療程后患者肌酐、骨髓瘤細胞數(shù)、微球蛋白均較治療前顯著下降,肌酐清除率和血紅蛋白較治療前顯著提高,差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05,P＜0.01),ECOG評分較治療前改善,但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05；表2)。

2.4 不良反應和安全性評判

根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應分類,在治療中和治療后出現(xiàn)的主要不良反應為周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應、血小板減少、血紅蛋白、白細胞減低、感染等,經(jīng)對癥處理均可好轉(zhuǎn)。其發(fā)生頻率和嚴重程度對臨床治療無明顯影響(表3)。

表2 腎功能不全老年MM患者治療前后指標比較Table 2 Comparison of index in the elderly MM patients before and after treatment (n＝14)

表3 波替單抗治療不良反應發(fā)生情況Table 3 Adverse reactions of bortezomib treatment(n)

3 討 論

MM是一種以骨髓單克隆漿細胞增多為特征的B細胞惡性腫瘤,中老年人易發(fā)病,＞60歲的老年人發(fā)病率尤高。傳統(tǒng)的化療,一些新藥及自體造血干細胞移植已達到45%～80%的緩解率和較好的無病長期生存期,但對于伴有腎功能不全的MM患者,則由于腎毒性而不能耐受傳統(tǒng)的化療,影響其療效及長期生存[4]。近年來采用以波替單抗為主的化療方案治療,療效已得到明顯改善。但對于老年MM患者,特別是伴有腎功能不全者,由于報道不多,其療效和腎功能改善情況有待進一步探索[5]。

本組老年MM患者的初治和復治病例均取得較好的療效,較傳統(tǒng)化療方案的ORR增高[6]。初治組與復治組的療效在2個療程時無顯著性差異,4個療程時初治組療效顯著高于復治組,6個療程時,ORR最高。即無論初治或復治病例應用波替單抗為主的化療方案均可達到良好的療效,但不宜過早停藥,當治療4～6個療程或更多時,療效隨著療程的增加逐漸提高,提示延長應用波替單抗的方案可以提高療效。本組治療結(jié)果顯示老年MM患者伴有腎功能不全與腎功能正常者療效相近,即波替單抗對于有腎功能損害的老年MM患者也可達到較好的療效,進一步提示以波替單抗為主的方案治療老年腎功能不全患者的優(yōu)勢,給更多的老年患者帶來了希望。

本研究結(jié)果顯示,老年腎功能不全患者在2個療程后腎功能均有不同程度的恢復,血肌酐較治療前明顯下降,內(nèi)生肌酐清除率較治療前明顯升高,且差異有統(tǒng)計學意義,提示使用波替單抗為主的方案可以很快改善患者腎功能,盡早脫離透析。患者的ECOG評分從治療前的3分變?yōu)橹委熀蟮?分,顯示生活質(zhì)量改善。雖然其差異無統(tǒng)計學意義,可能是由于波替單抗治療后出現(xiàn)的神經(jīng)末梢毒性或乏力等不良反應導致部分患者ECOG評分增高,使統(tǒng)計結(jié)果受到影響。

波替單抗的常見不良反應有血小板減少、末梢神經(jīng)炎、乏力、腹瀉、感染等[6]。其中結(jié)核分枝桿菌感染[7]和病毒感染較常見,本組中有4例發(fā)生病毒感染,包括3例帶狀皰疹和1例H1N1病毒感染,經(jīng)治療后感染控制。本組老年MM患者治療后感染及其他不良反應的發(fā)生率與文獻報道類似,未發(fā)現(xiàn)這些不良反應在老年患者中增多或加重,提示波替單抗為主的化療方案治療老年MM患者具有較好的安全性。

波替單抗的聯(lián)合治療方案對老年MM伴或不伴腎功能不全的患者取得了初步的療效,且安全性良好。本研究中心擬進一步積累病例,延長治療后隨訪時間,以期對波替單抗為主的化療方案治療老年MM患者長期的總生存期及無進展生存期等進行有意義的評價。

【參考文獻】

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