唑來磷酸治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的臨床研究

陳妍

[摘要] 目的 探討唑來磷酸聯(lián)合131I治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松的療效和不良反應(yīng)。方法 選取2006年1月～2013年1月100例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者按隨機(jī)數(shù)字表均分為兩組。對(duì)照組予131I，研究組采用131I聯(lián)合唑來磷酸治療。治療6個(gè)月后，觀察兩組療效及不良反應(yīng)等。 結(jié)果 研究組骨密度、骨代謝指標(biāo)、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶等改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P <0.05）。 結(jié)論 131I聯(lián)合唑來磷酸治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松有較好的臨床療效，能有效緩解疼痛，提高骨密度和生活質(zhì)量，降低骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率，骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

[關(guān)鍵詞] 唑來磷酸；甲狀腺癌；131I；骨轉(zhuǎn)移；骨質(zhì)疏松

[中圖分類號(hào)] R734 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）10-0039-03

甲狀腺癌約占所有腫瘤的1%，是發(fā)病率增高最快的實(shí)體癌，90%為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），以血行轉(zhuǎn)移為主，轉(zhuǎn)移部位以肺和骨為主[1]。甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松臨床表現(xiàn)為功能障礙、病理性骨折、重度骨痛、椎體轉(zhuǎn)移的脊髓壓迫、高血鈣等骨骼相關(guān)事件（Skeletal-related event，SRESRE）[2]。目前主要療法包括手術(shù)、放射性核素、雙磷酸鹽、止痛藥物等。手術(shù)+131I+ TSH抑制治療是目前常用的治療方案[3]。131I能緩解部分疼痛， 但由于骨轉(zhuǎn)移病灶骨質(zhì)破壞， 病灶處血運(yùn)差， 導(dǎo)致131I在病灶處聚集少， 影響療效，同時(shí)治療間隔時(shí)間長(zhǎng)，存在一定的局限性， 影響生存質(zhì)量。綜合治療能相互補(bǔ)充， 提供更好的止痛效果和提高生存質(zhì)量。唑來磷酸（zoledronic acid）是最新一代雙磷酸鹽類藥物，對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移具有較好的防治效果[4]。近年來筆者采用131 I聯(lián)合唑來磷酸等綜合治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松取得較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

該研究方案獲本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者同意參加本研究并簽署知情同意書。選取本院2006年1月～2013年1月 100例甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移伴骨質(zhì)疏松患者， 均分為研究組50例（隨訪失落2例），對(duì)照組50例（隨訪失落3例）。療程6個(gè)月，隨訪6個(gè)月以上。所有病例原發(fā)灶均經(jīng)病理檢查證實(shí)， 骨轉(zhuǎn)移診斷均經(jīng)影像學(xué)證實(shí)。所有病例治療前1個(gè)月內(nèi)均未接受雙磷酸鹽類藥物、碘劑治療，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；不能自我評(píng)估病情者；藥物過敏者。兩組病例在年齡、Karnofsky評(píng)分、性別、病灶分布、骨密度等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P>0.05），見表1。年齡、Karnofsky評(píng)分、骨密度為計(jì)量資料 以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。性別、病灶分布為計(jì)數(shù)資料，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.2 研究方法

對(duì)照組治療前1個(gè)月內(nèi)低碘飲食，不服用任何碘劑，升高TSH水平， 加強(qiáng)轉(zhuǎn)移灶吸收131I功能。先首次口服2.70～3.70 GBq 131I溶液（北京原子高科股份有限公司生產(chǎn)）去除殘留甲狀腺診療，根據(jù)DTC及骨轉(zhuǎn)移部位確定131I劑量， 一般口服6.48～7.4 GBq劑量， 1次給藥，口服后含化維生素C促進(jìn)唾液分泌， 保護(hù)唾液腺，多飲水，促進(jìn)小便排泄， 減少對(duì)膀胱的輻射損傷。治療2～3d后服用甲狀腺激素糾正甲狀腺機(jī)能降低， 抑制體內(nèi)TSH水平和DTC細(xì)胞生長(zhǎng)。按WHO癌癥疼痛三階梯止痛及每日補(bǔ)充鈣爾奇1片（輝瑞制藥有限公司），骨化三醇每次服用1粒，每天兩次（羅氏制藥有限公司）。

研究組在給予131I半個(gè)月前予4 mg唑來磷酸注射液（江蘇正大天晴藥業(yè)生產(chǎn)）加入100 mL生理鹽水靜脈滴注，15～30 min內(nèi)輸入，每4周1次，至少連續(xù)3個(gè)月。其他治療方法和注意事項(xiàng)同對(duì)照組。

觀察指標(biāo)[5～7]：①甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）評(píng)定：顯效：與治療前比較下降幅度>25%；有效：與治療前比較下降幅度< 25%，或有所上升但上升幅度<25%；無效：與治療前比較上升幅度>25%。②生活質(zhì)量評(píng)價(jià)： 采用Karnofsky評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，減少10分者為下降，無變化者為穩(wěn)定，增加10分為改善，增加20分者為顯著改善。③骨轉(zhuǎn)移病灶療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展（PD）：病灶增大或出現(xiàn)新病灶。無改變（NC）：病灶無變化。部分緩解（PR）：至少4周溶骨性病灶的體積部分縮減或再鈣化或密度減低。完全緩解（CR）：至少4周影像學(xué)檢查所有病灶完全消失。④骨轉(zhuǎn)移性疼痛采用VRS分級(jí)法（主訴疼痛分級(jí)法）0級(jí)：無痛；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，可耐受；Ⅱ級(jí)：中度疼痛，影響睡眠，需要服用止痛藥；Ⅲ級(jí)：重度疼痛，嚴(yán)重影響睡眠，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位，需要止痛劑。顯效：疼痛分級(jí)下降二級(jí)；有效：疼痛分級(jí)下降一級(jí)；無效：疼痛分級(jí)無變化或上升。⑤活動(dòng)能力評(píng)價(jià)：0 級(jí)：活動(dòng)自如；Ⅰ級(jí)：活動(dòng)受限；Ⅱ級(jí)：活動(dòng)明顯受限； Ⅲ級(jí)：完全不能活動(dòng)。顯效：活動(dòng)能力改善提高≥2級(jí)；有效：活動(dòng)能力提高1級(jí)；無效：活動(dòng)能力無變化或下降者。⑥骨代謝生化指標(biāo)：血清骨鈣素（bone gla protein，BGP）和CTX，采用ELISA法檢測(cè)。⑦不良反應(yīng)：按WHO毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，觀察患者用藥后是否出現(xiàn)發(fā)燒、肌肉疼痛、惡心嘔吐、肝腎異常和骨骼相關(guān)事件等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件，骨密度、骨代謝為計(jì)量資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，療效為等級(jí)資料，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，比較采用u檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，參數(shù)檢驗(yàn)值2.80采用u檢驗(yàn)，比較項(xiàng)研究組生存質(zhì)量改善、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、活動(dòng)能力和Tg水平較對(duì)照組均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標(biāo)比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對(duì)照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

由表4可看出，研究組不良反應(yīng)（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關(guān)事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

3 討論

近年來， DTC發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，其惡性程度相對(duì)較低，若治療得當(dāng)， 預(yù)后良好。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制：癌細(xì)胞浸潤(rùn)至骨膜及周圍組織轉(zhuǎn)移到骨并釋放可溶介質(zhì)，激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，加強(qiáng)溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解介質(zhì)，形成惡性循環(huán)；溶骨過程進(jìn)一步加劇骨骼質(zhì)量下降和骨質(zhì)疏松程度?；局委熌繕?biāo)：緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或延緩SRE發(fā)生[8]。

目前，DTC患者術(shù)后予131I聯(lián)合甲狀腺激素抑制治療是常規(guī)治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉(zhuǎn)移灶部位， 殺傷并控制癌細(xì)胞。但骨轉(zhuǎn)移灶以混合型為主， 骨質(zhì)破壞， 病灶處血運(yùn)差， 導(dǎo)致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4～6個(gè)月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致劇烈骨痛， 活動(dòng)障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉(zhuǎn)移瘤和骨質(zhì)疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)破壞、吸收、骨質(zhì)疏松和病理性骨折發(fā)生率；能減少炎性介質(zhì)和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。作用機(jī)制：抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦物質(zhì)的吸收；抑制腫瘤細(xì)胞分泌的多種介質(zhì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實(shí)：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，修復(fù)破壞的骨質(zhì)，改善骨質(zhì)量和病灶處血運(yùn)， 促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn)，減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復(fù)用藥，彌補(bǔ)131I再次治療間隔的缺陷，預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松，提高生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組骨密度、骨代謝指標(biāo)、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究顯示，聯(lián)合用藥治療能發(fā)揮較好的疊加作用，有效改善患者體質(zhì)， 提高生活質(zhì)量和依存性， 預(yù)防骨骼相關(guān)事件發(fā)生，并未見明顯毒副反應(yīng)疊加。

綜上所述，131I聯(lián)合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松發(fā)生，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低骨骼相關(guān)事件發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，改善患者骨質(zhì)量和生活質(zhì)量， 提高骨含量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng)少，值得臨床推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Hodgson NC， Butt on J， Solorzano CC. Thyroid cancer is the incidence still increasing[J]. Ann Surg Oncol， 2011， 11（12） ： 1093-1097.

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[11] 羅志飛. 他巴唑與 131I治療甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床療效對(duì)照觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究，2013，11（4）：27-28.

（收稿日期：2013-11-05）

2.1 兩組療效比較

數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，參數(shù)檢驗(yàn)值2.80采用u檢驗(yàn)，比較項(xiàng)研究組生存質(zhì)量改善、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、活動(dòng)能力和Tg水平較對(duì)照組均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標(biāo)比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對(duì)照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

由表4可看出，研究組不良反應(yīng)（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關(guān)事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

3 討論

近年來， DTC發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，其惡性程度相對(duì)較低，若治療得當(dāng)， 預(yù)后良好。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制：癌細(xì)胞浸潤(rùn)至骨膜及周圍組織轉(zhuǎn)移到骨并釋放可溶介質(zhì)，激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，加強(qiáng)溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解介質(zhì)，形成惡性循環(huán)；溶骨過程進(jìn)一步加劇骨骼質(zhì)量下降和骨質(zhì)疏松程度?；局委熌繕?biāo)：緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或延緩SRE發(fā)生[8]。

目前，DTC患者術(shù)后予131I聯(lián)合甲狀腺激素抑制治療是常規(guī)治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉(zhuǎn)移灶部位， 殺傷并控制癌細(xì)胞。但骨轉(zhuǎn)移灶以混合型為主， 骨質(zhì)破壞， 病灶處血運(yùn)差， 導(dǎo)致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4～6個(gè)月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致劇烈骨痛， 活動(dòng)障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉(zhuǎn)移瘤和骨質(zhì)疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)破壞、吸收、骨質(zhì)疏松和病理性骨折發(fā)生率；能減少炎性介質(zhì)和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。作用機(jī)制：抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦物質(zhì)的吸收；抑制腫瘤細(xì)胞分泌的多種介質(zhì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實(shí)：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，修復(fù)破壞的骨質(zhì)，改善骨質(zhì)量和病灶處血運(yùn)， 促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn)，減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復(fù)用藥，彌補(bǔ)131I再次治療間隔的缺陷，預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松，提高生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組骨密度、骨代謝指標(biāo)、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究顯示，聯(lián)合用藥治療能發(fā)揮較好的疊加作用，有效改善患者體質(zhì)， 提高生活質(zhì)量和依存性， 預(yù)防骨骼相關(guān)事件發(fā)生，并未見明顯毒副反應(yīng)疊加。

綜上所述，131I聯(lián)合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松發(fā)生，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低骨骼相關(guān)事件發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，改善患者骨質(zhì)量和生活質(zhì)量， 提高骨含量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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[3] Eustaia-Rutten CF， Corssmit EP， Biermasz NR， et al. Survival and death causes in differentiated thyroid carcinoma[J]. J Clin Endocrinol Metab，2011，91（1）：313-319.

[4] 孫敬國(guó). 手術(shù)聯(lián)合131I、甲狀腺片治療甲狀腺乳頭狀癌30例療效觀察[J]. 山東醫(yī)藥， 2010， 50（35）：90-91.

[5] 王南飛. 131I去除甲狀腺癌術(shù)后殘余甲狀腺及治療轉(zhuǎn)移灶的觀察[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)， 2010， 36（1）：19-20.

[6] 石峰，楊土保. 131I聯(lián)合唑來膦酸治療甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移回顧性隊(duì)列研究[J]. 實(shí)用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2012，19（5）：730-732.

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（收稿日期：2013-11-05）

2.1 兩組療效比較

數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，參數(shù)檢驗(yàn)值2.80采用u檢驗(yàn)，比較項(xiàng)研究組生存質(zhì)量改善、骨轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生率、鎮(zhèn)痛效果、活動(dòng)能力和Tg水平較對(duì)照組均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.2 兩組治療前后骨密度、骨代謝指標(biāo)比較

治療后研究組Neck骨密度、BGP較對(duì)照組增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組CTX較對(duì)照組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療后研究組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=-36.661，P =0.00；CTX：t=-5.728，P =0.00；Neck t=6.329，P =0.00），治療后對(duì)照組BGP、CTX、Neck骨密度較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（BGP：t=10.239，P=0.00；CTX：t=-7.321，P=0.00；Neck：t=9.251，P =0.00），見表3。

2.3兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

由表4可看出，研究組不良反應(yīng)（χ2=3.139，P=0.01<0.05）和骨骼相關(guān)事件（χ2=3.247，P=0.02<0.05）發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組不良反應(yīng)和骨骼相關(guān)事件發(fā)生率比較

3 討論

近年來， DTC發(fā)病率有逐年增高的趨勢(shì)，其惡性程度相對(duì)較低，若治療得當(dāng)， 預(yù)后良好。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松機(jī)制：癌細(xì)胞浸潤(rùn)至骨膜及周圍組織轉(zhuǎn)移到骨并釋放可溶介質(zhì)，激活成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，加強(qiáng)溶骨過程，破壞骨吸收與骨形成之間的平衡，造成骨破壞；破骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解介質(zhì)，形成惡性循環(huán)；溶骨過程進(jìn)一步加劇骨骼質(zhì)量下降和骨質(zhì)疏松程度?；局委熌繕?biāo)：緩解疼痛、恢復(fù)功能、預(yù)防或延緩SRE發(fā)生[8]。

目前，DTC患者術(shù)后予131I聯(lián)合甲狀腺激素抑制治療是常規(guī)治療方案。131I具有特異性親合甲狀腺癌變組織能力， 特異性的濃集于轉(zhuǎn)移灶部位， 殺傷并控制癌細(xì)胞。但骨轉(zhuǎn)移灶以混合型為主， 骨質(zhì)破壞， 病灶處血運(yùn)差， 導(dǎo)致131I在病灶處聚集少，放射劑量低， 并且再次治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4～6個(gè)月， 存在一定的局限性，影響療效。骨轉(zhuǎn)移并發(fā)骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致劇烈骨痛， 活動(dòng)障礙， 脊髓壓迫， 高鈣血癥和病理性骨折等， 嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量， 并可直接威脅生命，故目前提倡綜合治療。唑來膦酸為骨轉(zhuǎn)移瘤和骨質(zhì)疏松的一線治療藥物。唑來磷酸是新一代的高效含氮雙磷酸鹽，能選擇性地抑制破骨細(xì)胞活性和骨質(zhì)破壞，誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞凋亡，減少骨質(zhì)破壞、吸收、骨質(zhì)疏松和病理性骨折發(fā)生率；能減少炎性介質(zhì)和前列腺素，乳酸等致痛性因子釋放，減輕疼痛，提高生存率及生活質(zhì)量等優(yōu)點(diǎn)。作用機(jī)制：抑制破骨細(xì)胞的活性，阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦物質(zhì)的吸收；抑制腫瘤細(xì)胞分泌的多種介質(zhì)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活性增加進(jìn)而導(dǎo)致骨鈣的釋放[9-11]。本研究證實(shí)：131I治療前予唑來膦酸治療，能控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，修復(fù)破壞的骨質(zhì)，改善骨質(zhì)量和病灶處血運(yùn)， 促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn)，減少新發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶的概率，緩解骨痛，提高殘留甲狀腺一次完全去除率，可重復(fù)用藥，彌補(bǔ)131I再次治療間隔的缺陷，預(yù)防惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松，提高生活質(zhì)量。

本研究發(fā)現(xiàn)，研究組骨密度、骨代謝指標(biāo)、疼痛情況、生活體力狀況、骨轉(zhuǎn)移病灶、甲狀腺球蛋白（Tg）水平改善均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究組骨骼相關(guān)事件及不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。研究顯示，聯(lián)合用藥治療能發(fā)揮較好的疊加作用，有效改善患者體質(zhì)， 提高生活質(zhì)量和依存性， 預(yù)防骨骼相關(guān)事件發(fā)生，并未見明顯毒副反應(yīng)疊加。

綜上所述，131I聯(lián)合唑來磷酸治療能有效地控制甲狀腺癌骨轉(zhuǎn)移和骨質(zhì)疏松發(fā)生，有效緩解疼痛，促進(jìn)骨的重建，降低骨骼相關(guān)事件發(fā)生率，抑制新的骨轉(zhuǎn)移灶，改善患者骨質(zhì)量和生活質(zhì)量， 提高骨含量，臨床應(yīng)用安全、可靠，患者耐受性好，副反應(yīng)少，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2013-11-05）