PPARγ及配體在缺血再灌注肺損傷中的作用

侯春萌++++++梁貴友

[摘要] 缺血再灌注損傷（ischemia reperfusion injury，IRI）是一種嚴(yán)重的組織或器官缺血后再恢復(fù)血液灌注引起的損傷，甚至可導(dǎo)致多器官功能障礙。PPARγ作為核激素受體超家族成員，可通過競爭抑制炎癥信號(hào)通路和炎癥介質(zhì)的生成起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。從而減輕缺血再灌注對(duì)肺的損傷，起到保護(hù)作用。

[關(guān)鍵詞] PPARγ；缺血再灌注損傷

[中圖分類號(hào)] R655.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）10-0157-04

缺血再灌注后經(jīng)常引起組織或器官功能沒有恢復(fù)，加重組織或器官損傷，甚至發(fā)生不可逆的損傷。過氧化物酶增殖體激活受體，可能具有重要的抗炎作用[1]。而PPARγ為PPARs中的一種亞型，因與配體在體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)中顯示出抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用而受到廣泛重視。現(xiàn)對(duì)PPARγ的結(jié)構(gòu)、功能及其抗炎機(jī)制在缺血再灌注損傷中起到的保護(hù)作用予以綜述。

1 缺血再灌注肺損傷的機(jī)制

缺血再灌注肺損傷指一種多因素共同作用復(fù)雜的病理、生理過程，確切的病理、生理機(jī)制目前仍不完全清楚[2]。肺臟缺血后（如肺移植、體外循環(huán)手術(shù)及創(chuàng)傷等）再恢復(fù)血液灌注，肺臟功能有一定程度上的損傷，這種損傷可能是一過性的，也可以是不可逆性肺損傷。目前缺血再灌注肺損傷的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明。近年來大量的研究表明，缺血再灌注肺損傷的發(fā)生和發(fā)展過程當(dāng)中同時(shí)受復(fù)雜的生理、化學(xué)和分子的影響。這些影響可能包括多形核中性粒細(xì)胞、氧自由基、鈣超載、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、無復(fù)流等共同作用的結(jié)果。

中性粒細(xì)胞（polymorphonuclear，PMN）是機(jī)體非特異性免疫的重要組成部分，在機(jī)體抵御微生物入侵、促進(jìn)炎癥發(fā)生、發(fā)展及消退中起關(guān)鍵性的作用。它在肺中大量黏附和聚集等一系列生理反應(yīng)，可引起肺微血管屏障受損及肺水腫的形成。PMN的活化及其與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用所造成的微血管損傷是缺血再灌注肺損傷的主要原因[3，4]。在缺血再灌注的過程中，肺組織缺血可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致再灌注期PMN的大量黏附和激活，釋放多種組織毒性因子，如生成大量的氧自由基、蛋白水解酶以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6 和白細(xì)胞介素-8等細(xì)胞因子[5]，從而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。同時(shí)PMN與內(nèi)皮細(xì)胞黏附后，容易造成毛細(xì)血管堵塞，引起毛細(xì)血管的“無復(fù)流”現(xiàn)象，使組織的缺血缺氧情況進(jìn)一步加重。在缺血再灌注過程中，大量白細(xì)胞黏附和聚集于缺血組織或器官的血管中，活化的PMN經(jīng)脫顆粒作用釋放彈性蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶和髓過氧化物酶等多種蛋白酶，分解細(xì)胞胞外纖維與基質(zhì)也可導(dǎo)致肺組織損傷[6，7]。

缺血再灌注后肺組織產(chǎn)生大量的氧自由基， 其過度釋放是產(chǎn)生肺損傷的主要因素[8]。組織細(xì)胞在正常生理情況下，存在清除氧自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)，如超氧化物歧化酶、維生素E等。它們可以與氧自由基發(fā)生氧化還原反應(yīng)，徹底清除氧自由基，保持氧自由基的產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡。缺血再灌注后肺組織內(nèi)源性氧自由基清除系統(tǒng)被迅速消耗，使肺內(nèi)的氧自由基大量聚集，進(jìn)一步導(dǎo)致肺內(nèi)防御功能受到抑制，肺內(nèi)氧自由基增加， 內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞的結(jié)構(gòu)功能遭到破壞，引起組織的水腫、出血、滲出等[9]。同時(shí)對(duì)人體的非細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能也有一定的損傷，破壞血管壁上的粘合劑，使完整密封的血管出現(xiàn)漏血、滲液，進(jìn)一步加重肺損傷。

在缺血再灌注中，細(xì)胞因子的作用受到研究人員的廣泛重視。它們具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，參與炎性細(xì)胞的聚集、游走和活化作用。TNF-α是一種單核因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體分泌的早期炎癥反應(yīng)的一種細(xì)胞因子。正常水平的TNF-α可以抵抗細(xì)菌、病毒的感染，促進(jìn)組織修復(fù)，引起腫瘤細(xì)胞凋亡，在炎癥反應(yīng)、細(xì)胞免疫、腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。但是當(dāng)TNF-α在人體內(nèi)大量的產(chǎn)生和釋放后，可通過多種通路激活轉(zhuǎn)錄因子，分泌炎性細(xì)胞，加重炎癥反應(yīng)；也可促進(jìn)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和釋放超氧化基團(tuán)、彈性蛋白酶等炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肺間質(zhì)水腫、肺不張、組織局部微循環(huán)障礙，嚴(yán)重時(shí)可引起急性呼吸窘迫綜合征[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血再灌注后肺組織內(nèi)TNF-α含量明顯增加，高于假手術(shù)組、藥物干預(yù)組和外周血中的含量[11]。IL-8是一種中性粒細(xì)胞趨化因子和活化因子。缺血再灌注損傷可促使中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-8，加重PMN的聚集和黏附，導(dǎo)致肺進(jìn)一步損傷。有研究證實(shí)，IL-8可以特異性地出現(xiàn)在炎癥部位，其水平與肺組織損傷密切相關(guān)[12，13]。

缺血再灌注能通過中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞黏附分子增多，使局部白細(xì)胞粘附聚集并激活，大量炎性細(xì)胞因子釋放，最終導(dǎo)致微血管通透性增加，組織水腫，血栓的形成，細(xì)胞實(shí)質(zhì)死亡，所以炎性反應(yīng)在缺血再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用。探索如何抑制缺血再灌注損傷引起的炎癥反應(yīng)成為目前對(duì)缺血再灌注損傷保護(hù)的關(guān)鍵。

2 PPARγ的結(jié)構(gòu)分布功能

過氧化物酶增殖體激活受體（peroxisome proliferator- activated receptor，PPAR）是核素受體超家族的成員，是最早于降血脂藥物氯貝丁酯服用后肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，具備介導(dǎo)過氧化物酶體增殖作用的分子[14]。它屬于Ⅱ型核激素受體超家族成員，根據(jù)PPAR生物結(jié)構(gòu)的不同，可分為PPARα、PPARβ（PPARδ）及PPARγ 3種亞型。機(jī)體組織中3種亞型的表達(dá)水平各不相同，分別參與機(jī)體眾多生理和病理的調(diào)控過程[15]。PPARγ作為PPAR重要的一種亞型，根據(jù)啟動(dòng)子和拼接方式不同，又可分為PPARγ1、PPARγ2、PPARγ3和PPARγ4。其中因PPARγ1、3、4 mRNA生成相同的產(chǎn)物，所以一般將PPARγ分為PPARγ1和PPARγ2兩種亞型。其中人PPARγ1由477個(gè)氨基酸組成，人PPARγ2氨基末端比PPARγ1多28個(gè)氨基酸，由505個(gè)氨基酸組成[16]。endprint

PPARγ在肺中廣泛分布，肺組織、Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中主要表達(dá)PPARγ1。PPARγ的主要功能是PPARγ激動(dòng)劑與小分子進(jìn)入核配體結(jié)合加入氨基酸殘基的調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄活性。PPARγ反應(yīng)與PPAR在目的基因啟動(dòng)子元素，激活或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而改變蛋白質(zhì)的合成，使PPARγ有各種各樣的生物效應(yīng)，脂肪細(xì)胞分化，糖、脂質(zhì)代謝異常以及動(dòng)脈硬化泡沫細(xì)胞形成和炎癥反應(yīng)起著重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)[17，18]，PPARγ及其配體具有廣泛的抗炎作用，參與心臟、肝、腎等多個(gè)器官纖維化的發(fā)生和發(fā)展。對(duì)肺組織細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管上皮細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及支氣管黏膜下層和氣道平滑肌均有PPARγ的表達(dá)[19]，PPARγ激動(dòng)劑對(duì)慢性阻塞性肺疾病、哮喘、急性呼吸窘迫綜合征具有顯著減輕肺部炎癥的作用[20]。目前針對(duì)PPAR及其配體的抗炎作用機(jī)制的大量研究顯示，PPARα和PPARγ對(duì)活化及炎癥反應(yīng)免疫應(yīng)答具有負(fù)調(diào)節(jié)作用[21-23]。PPARγ免疫介導(dǎo)信號(hào)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)固有細(xì)胞和肺組織細(xì)胞的激活、增殖和炎癥反應(yīng)的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致限制肺間質(zhì)炎癥和纖維化可發(fā)揮重要作用。肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的一類，在肺部炎癥環(huán)境中容易受到損傷，其結(jié)構(gòu)完整性和炎性介質(zhì)的分泌，對(duì)炎癥的發(fā)展起到促進(jìn)的作用。PPARγ可通過表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞，降低炎癥因子減輕炎癥反應(yīng)的特性[24]。有研究證明血管內(nèi)皮細(xì)胞亦能產(chǎn)生一定含量的ICAM-1、VCAM-1，而PPARγ可通過作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞抑制ICAM-1、VCAM-1表達(dá)，減少內(nèi)皮-白細(xì)胞黏附[25，26]。PKC參與的信號(hào)通路是細(xì)胞內(nèi)重要的通路之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖、代謝及癌變中具有十分重要的作用[27]，PPARγ的配體可通過此信號(hào)通路，減少ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素的表達(dá)[28]，并可通過調(diào)節(jié)TNF-α起到抗炎作用[29]。

3 PPARγ與缺血再灌注肺損傷

大量的實(shí)驗(yàn)研究顯示，PPARγ的配體可以通過PPARγ的依賴性和非依賴性，調(diào)控多條炎癥信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制多種促炎介質(zhì)的表達(dá)，起到抗炎的作用[30]。在炎癥反應(yīng)中可以激活PPARγ，從而干擾NF-κB、NFAT、AP-1等因子的轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制促炎介質(zhì)的基因表達(dá)[31]。

NF-κB為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族，包括5個(gè)亞單位，其中最常見的NF-κB二聚體是p65與p50組成的異二聚體，在人體內(nèi)分布廣泛，含量豐富，生物活性也最高[32]。在缺血再灌注等應(yīng)激狀態(tài)下，NF-κB可被激活，進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)和調(diào)控IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1、E-選擇素、IL-8等多種與炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因表達(dá)。并且NF-κB調(diào)節(jié)的產(chǎn)物亦可進(jìn)一步激活NF-κB，形成一個(gè)延續(xù)炎癥反應(yīng)的正反饋環(huán)路[33]。Leininger等[34]以豬為動(dòng)物模型的試驗(yàn)顯示，PPARγ激動(dòng)劑可以抑制巨噬細(xì)胞的活化，并下調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-8等多種炎癥反應(yīng)有關(guān)因子的表達(dá)。Okada 等[35]在小鼠肺缺血再灌注模型中證實(shí)，激活PPARγ（曲格列酮預(yù)處理） 可下調(diào)靶基因IL-1β、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2（MIP-2）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1） 的表達(dá)，同時(shí)顯著減輕肺組織白細(xì)胞聚集，改善肺功能，提高存活率。激活PPARγ也可防止NF-κB的激活，阻止炎癥因子及其產(chǎn)物生成，如TNF-α、CINC、ICAM-1、VCAM-1等[36]。

AP-1是細(xì)胞內(nèi)的一種轉(zhuǎn)錄因子，是由c-Fos和c-Jun組合形成的異二聚體。AP-1上調(diào)含有TPADNA應(yīng)答元件（TRE； 5'-TGAG/CTCA-3'）的基因的轉(zhuǎn)錄。AP-1異二聚體通過亮氨酸拉鏈形成，并通過特定的保守序列與基因結(jié)合來啟動(dòng)基因的表達(dá)。它參與了炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等基因的調(diào)節(jié)，在缺血再灌注中，炎癥反應(yīng)是肺損傷的重要原因，而AP-1可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1等炎癥因子和黏附因子的生成。PPARγ能通過競爭抑制AP-1的活性[37]，抑制細(xì)胞凋亡、炎癥因子和黏附因子的生成，從而緩解缺血再灌注對(duì)肺的損傷。

NFAT是一類轉(zhuǎn)錄因子家族，在免疫反應(yīng)中對(duì)轉(zhuǎn)錄基因起到重要作用。在T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，PPARγ配體可以通過影響NFAT的DNA結(jié)合和轉(zhuǎn)錄活性，來抑制IL-2基因的表達(dá)。NFAT與AP-1的家族蛋白等轉(zhuǎn)錄因子具有協(xié)同作用，在炎癥反應(yīng)中PPARγ能夠通過抑制AP-1的活性，影響NFAT的表達(dá)，IL-2作為NFAT的啟動(dòng)子也受到抑制。而IL-2可以使所有的T細(xì)胞增殖，并產(chǎn)生CK促使NK細(xì)胞毒性及LAK細(xì)胞的增殖，加劇炎癥反應(yīng)。IL-2是體內(nèi)免疫反應(yīng)的重要因子，并參與炎癥反應(yīng)和排斥反應(yīng)，所以PPARγ配體可以抑制IL-2表達(dá)，緩解缺血再灌注對(duì)肺的損傷[38]。

Birrell等[39]研究發(fā)現(xiàn)PPARγ在肺內(nèi)的多種細(xì)胞均有表達(dá)，包括單核巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞。當(dāng)PPARγ被激活后可以通過抑制細(xì)胞因子、趨化因子和黏附因子等，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的發(fā)生及發(fā)展，起到抗炎作用。Collino等[40]在許多缺血再灌注模型中，PPARγ及其配體具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。

4 結(jié)語

目前研究肺缺血再灌注損傷中PPARγ具體作用機(jī)制尚未闡明，但是PPARγ在缺血再灌注損傷中對(duì)肺的保護(hù)作用已經(jīng)受到研究人員的關(guān)注。PPARγ的激動(dòng)劑在臨床上已被廣泛應(yīng)用，而其在缺血再灌注損傷中的具體作用機(jī)制則需要人們進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-01-08）endprint