法舒地爾治療AECOPD相關(guān)性肺動脈高壓的臨床分析

郭俊華+++++路武杰+++++馮志軍++++++靳建軍++++++王靜

[摘要] 目的 評價法舒地爾治療AECOPD相關(guān)性肺動脈高壓患者的臨床近期療效。方法 將60例AECOPD并肺動脈高壓患者隨機分為治療組和對照組各30例，對照組作常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合法舒地爾。結(jié)果 治療組經(jīng)治療10 d臨床癥狀改善，肺動脈收縮壓及6min步行試驗距離有所改善且優(yōu)于對照組（P <0.05）；治療組和對照組治療后肺動脈收縮壓及6min步行試驗距離差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。結(jié)論 法舒地爾能改善運動耐量，降低肺動脈高壓，增加6min步行試驗距離；改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期相關(guān)性肺動脈高壓患者的近期療效。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病急性加重期；肺動脈高壓；法舒地爾

[中圖分類號] R563.9 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）10-0154-03

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流受限為不完全可逆且緩慢進展的氣道疾病[1]，隨著病情進展常常并發(fā)肺氣腫、肺小血管器質(zhì)性狹窄；而肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）為 COPD 的一個嚴重并發(fā)癥。當COPD 患者氣流嚴重受限時，可發(fā)生低氧性PAH。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）因低氧、高碳酸血癥而引起肺小血管功能性收縮，肺血管阻力增加，肺動脈壓力增高，促進病情急劇惡化。

法舒地爾（Fasudil，商品名：川威；批準文號：國藥準字H20040356）是Rho 激酶選擇性抑制劑，是一種異喹啉磺胺衍生物， 研究結(jié)果表明[2]，法舒地爾可通過調(diào)節(jié)細胞生長基因的表達、改變內(nèi)皮衍生收縮因子（ET-1為典型代表）與舒張因子（NO為典型代表）之間的平衡等機制，有效地抑制PAH主要的病理改變-肺血管結(jié)構(gòu)重建。該研究旨在探討法舒地爾治療AECOPD相關(guān)性肺動脈高壓患者的近期臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年3月～2013年2月河南大學第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的、根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007年修訂版）[3]及2010年中國肺高血壓診治指南[4]、臨床明確診斷的AECOPD相關(guān)性PAH患者60例，隨機分為治療組與對照組各30例，治療組給予法舒地爾。

治療組患者30例，男16例，女14例，平均年齡（66.00±11.10）歲。對照組患者30例，男18例，女12例，平均年齡（64.23±10.20）歲。所有患者均因咳嗽、咳痰、呼吸困難等臨床癥狀而住院。治療組與對照組的年齡、性別、肺動脈收縮壓及6 min步行距離比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性（表1）。

1.2入選標準

①肺動脈收縮壓（sPAP）標準據(jù)心臟彩色多普勒超聲檢查估測肺動脈壓力。輕度肺動脈高壓：sPAP 26～35 mmHg，中度肺動脈高壓：sPAP 36～45 mmHg，重度肺動脈高壓：sPAP >45 mmHg[5]；②COPD的診斷標準及PAH篩查診斷標準 符合由中華醫(yī)學會呼吸病分會COPD學組制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2007 年修訂版）[3]及2010年中國肺高血壓診治指南[4]；③COPD合并PAH患者入院前均未經(jīng)過擴血管治療；④臨床資料完整。

1.3研究方法

1.3.1 治療情況 所有患者入院后均給予目前臨床常用藥物治療。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)之上應(yīng)用氯化鈉注射液 30 mL+鹽酸法舒地爾注射液（商品名：川威，天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)）30 mg，微量泵泵入，泵速20 mL/h，每日 2 次，療程 10 d。

1.3.2 sPAP測定 使用心臟彩色多普勒超聲檢查估測肺動脈壓力。治療10d后兩組患者復查心臟多普勒超聲，記錄肺動脈收縮壓。

1.3.3 6分鐘步行試驗（6-MWT） 參照文獻[6]進行。治療 10d后再次行 6-MWT觀察患者步行距離。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用 SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件進行分析。兩組資料均為計量資料，采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗。

2 結(jié)果

兩組患者治療前后sPAP、6-MWT比較 治療組經(jīng) 10d治療后，患者臨床癥狀均有不同程度改善，sPAP較前降低，6-MWT較前延長，差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組間治療后sPAP及6-MWT的差異均具有統(tǒng)計學意義，見表1。

表1 兩組患者治療前后sPAP、6-MWT比較（x±s）

注：*治療組治療前后比較：sPAP：t=10.92，P<0.05；6-MWT：t=7.85， P<0.05；#兩組間治療后比較：sPAP：t=9.34，P<0.05；6-MWT：t=8.64， P<0.05

3 討論

PAH是一種以肺小動脈痙攣、內(nèi)膜細胞增生及血管壁重構(gòu)等病理改變?yōu)橹饕卣鞯姆窝h(huán)系統(tǒng)疾病。肺血管阻力及肺動脈壓力進行性增高，最終導致右心衰竭和死亡[7]。據(jù)病因或發(fā)病機制、病理與病理生理學特點可分為動脈性肺動脈高壓、左心疾病所致肺動脈高壓、肺部疾病和（或）低氧所致肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓、未明多因素機制所致肺動脈高壓[5]。目前 PAH 的發(fā)病率呈增高趨勢，是臨床上許多心、肺血管疾病發(fā)生和發(fā)展中非常重要的病理生理環(huán)節(jié)[8]，嚴重威脅著人們的健康。隨病程進展，患者的運動耐量往往會明顯下降，其致殘率及病死率均較高。治療上過去多采用鈣拮抗劑等用于治療體循環(huán)高血壓的藥物，不良反應(yīng)多，療效差。

目前的研究證實，Rho激酶信號通路異?；罨欠蝿用}高壓發(fā)生的重要啟動環(huán)節(jié)之一[9-11]。AECOPD往往存在低氧血癥，低氧通過Rho激酶介導[12]引起eNOS表達的降低，進而使NO生成減少，導致肺血管收縮，使肺動脈壓力增高，加重右心負荷，促進右心衰竭產(chǎn)生。endprint

該研究結(jié)果表明，經(jīng)法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)ATP結(jié)合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調(diào)節(jié)MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應(yīng)[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規(guī)治療同時聯(lián)合應(yīng)用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續(xù)觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發(fā)現(xiàn)法舒地爾能縮短AECOPD持續(xù)時間，關(guān)于這一點則有待于進一步研究。

[參考文獻]

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（收稿日期：2013-11-28）endprint

該研究結(jié)果表明，經(jīng)法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)ATP結(jié)合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調(diào)節(jié)MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應(yīng)[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規(guī)治療同時聯(lián)合應(yīng)用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續(xù)觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發(fā)現(xiàn)法舒地爾能縮短AECOPD持續(xù)時間，關(guān)于這一點則有待于進一步研究。

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該研究結(jié)果表明，經(jīng)法舒地爾治療，患者的臨床癥狀得到改善，肺動脈收縮壓、6分鐘步行距離與治療前及對照組治療后比較差異均具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。就其可能機制而言，法舒地爾是Rho激酶抑制劑代表藥物，可能通過抑制Rho-Rho激酶信號通路而增加一氧化氮合酶表達，使血管舒張，防治低氧誘導的、野百合堿誘導的和基因易感型的大鼠肺動脈高壓[13]；它還通過與ATP競爭Rho激酶催化區(qū)ATP結(jié)合位點，阻斷Rho激酶活性；通過調(diào)節(jié)MBS的磷酸化水平，抑制蛋白激酶A、C、G及肌球蛋白的輕鏈激酶，從而抑制平滑肌收縮、最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，舒張血管平滑肌，擴張血管[9，10]，從而降低肺動脈高壓，改善右心衰。最近研究還表明，法舒地爾可以顯著降低IL-1β和 TNF-α的表達，減輕炎癥反應(yīng)[14]，能提高心臟收縮功能[15]，降低血液黏度[16]。

綜上所述，作者認為在常規(guī)治療同時聯(lián)合應(yīng)用法舒地爾可改善AECOPD并PAH患者的近期臨床療效，值得臨床上繼續(xù)觀察使用和推廣，筆者在臨床中還發(fā)現(xiàn)法舒地爾能縮短AECOPD持續(xù)時間，關(guān)于這一點則有待于進一步研究。

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（收稿日期：2013-11-28）endprint