腎移植受者BK病毒血癥危險因素薈萃分析

劉炎忠，錢葉勇,，石炳毅，王 振，柏宏偉，范 宇,解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 00853；解放軍第309醫(yī)院，北京 0009

腎移植受者BK病毒血癥危險因素薈萃分析

劉炎忠1，錢葉勇1,2，石炳毅2，王 振2，柏宏偉2，范 宇1,21解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍第309醫(yī)院，北京 100091

目的應(yīng)用薈萃分析系統(tǒng)評價腎移植受者發(fā)生BK病毒血癥(BKV viremia)的相關(guān)危險因素。方法系統(tǒng)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫、西文生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫2000年1月- 2013年8月公開發(fā)表的關(guān)于腎移植受者BK病毒血癥相關(guān)危險因素的研究論文，并查閱各個研究中引用的參考文獻來補充。觀察性研究(隊列研究和病例對照研究)參照文獻關(guān)于觀察性研究方法學(xué)質(zhì)量評估的建議進行評價；隨機對照研究利用Jadad量表進行評價。應(yīng)用Stata11.0軟件進行一致性檢驗，使用固定效應(yīng)模型及隨機效應(yīng)模型進行合并，計算相對危險度(relative risk，RR)及其95% CI。結(jié)果納入16篇文獻，共計925例腎移植術(shù)后BK病毒血癥患者。BK病毒血癥發(fā)生的危險因素為高齡[1.032(1.017 ～1.047)，P=0.000]、冷缺血時間長[1.737(1.191 ～ 2.535)，P=0.004]、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)錯配數(shù)4個及以上[1.303(1.103 ～ 1.540)，P=0.002]、使用抗胸腺細胞球蛋白免疫誘導(dǎo)[1.230(1.041 ～ 1.453)，P=0.015]、急性排斥反應(yīng)[3.672(2.106 ～ 6.402)，P=0.000]、移植腎功能恢復(fù)延遲[1.57(1.08 ～ 2.29)，P=0.018]、使用FK506+MMF免疫維持[1.632(1.329 ～2.005)，P=0.000]、巨細胞病毒感染[2.182(1.286 ～ 3.700)，P=0.004]。多種相關(guān)危險因素并存時BK病毒血癥的風(fēng)險大于單一因素。結(jié)論高齡、冷缺血時間長等均是腎移植受者BK病毒血癥發(fā)生的危險因素。

腎移植；BK病毒；危險因素；Meta分析

多瘤病毒BK(BK virus，BKV)存在于大多數(shù)人群體內(nèi)，在機體免疫力正常人群中可隱性感染[1]。但在腎移植受者人群中BKV可再激活，導(dǎo)致患者出現(xiàn)以下情況：BK病毒相關(guān)性腎病(BK virus nephrophthy，BKVN)、輸尿管狹窄；其中BKVN是影響腎移植受者移植腎成功與否的重要因素之一[1]。血及尿PCR定量分析已經(jīng)普遍用于腎移植受者BKV感染的檢測，BK病毒尿癥可出現(xiàn)于7%的正常人中，而BK病毒血癥在正常人中則不會出現(xiàn)。因此，BK病毒血癥可以作為BK病毒再激活的指標(biāo)[2]。目前國內(nèi)外對于腎移植受者發(fā)生BK病毒血癥危險因素的研究很多[3-18]，但對于BK病毒再激活的危險因素仍無定論。本研究通過薈萃分析，系統(tǒng)分析腎移植受者BK病毒血癥的相關(guān)危險因素。

資料和方法

1 資料來源 以“renal transplant”、“kidney transplant”、“renal replacement”、“kidney replacement”、“bkv”、“bk virus”、“risk factor”為關(guān)鍵詞系統(tǒng)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫、西文生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫中2000年1月- 2013年8月發(fā)表的所有關(guān)于腎移植受者BKV感染的隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究，同時以相應(yīng)的中文檢索詞(腎移植、BK病毒或BKV、危險因素)檢索中國全文期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫。并通過查閱各個研究引用的參考文獻等方法對資料進行補充。

2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究設(shè)計為隨機對照研究、隊列研究和病例對照研究的中英文文獻；2)研究對象為通過血PCR定量分析檢測BK病毒再激活的腎移植人群；3)能夠提供或計算暴露因素的相對危險度(relative risk，RR)值及其95%CI；4)隨訪時間在3個月以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)文獻資料不完整；2)動物實驗或體外試驗；3)重復(fù)發(fā)表的文獻；4)研究對象為兒童腎移植受者。

3 資料的合理性和質(zhì)量評估 由2位研究者獨立檢索文獻并證實是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)，再獨立對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻提取資料。參考文獻[19-21]關(guān)于觀察性研究(隊列研究和病例對照研究)方法質(zhì)量評估建議對患者的選擇、BK病毒血癥組與無BK病毒血癥組的可比性、臨床結(jié)果(BK病毒血癥)評價3部分進行評分。研究質(zhì)量評價最終得分為3部分之和：1級0 ～ 5分，為低質(zhì)量；2級6 ～ 9分，為高質(zhì)量。隨機對照研究利用Jadad量表評價，得分1 ～ 2分者為低質(zhì)量，3 ～ 5分者為高質(zhì)量。

4 統(tǒng)計學(xué)方法 分析采用Stata11.0軟件。以RR值及其95%CI為效應(yīng)量。分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，采用Q檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。P≥0.10為多個同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型；P＜0.10且Ⅰ2＞50%時，分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因，并做亞組分析；選用隨機效應(yīng)模型及混雜效應(yīng)模型控制混雜因素，降低異質(zhì)性程度；若異質(zhì)性過大，則放棄Meta分析，只進行描述性分析。

結(jié) 果

表1 納入文獻的特征Tab. 1 Parameters of included papers

1 文獻檢索結(jié)果 初步檢索到英文文獻147篇、中文文獻17篇，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)者，最終納入16篇文獻[3-18]，英文文獻11篇、中文文獻5篇。

2 納入研究特征 納入的16個獨立研究中，有15項前瞻性隊列研究、1項病例對照研究，共18類研究因素(表1)。所有納入研究的病例組(暴露組)與對照組在年齡、性別等因素上具有可比性，且均采用多元Logistic回歸模型估計各因素的OR或RR值，達到控制混雜因素的目的。

3 文獻質(zhì)量評價 16項觀察性研究中5項評分為4 ～ 5分，其余11項觀察性研究得分均在6分以上，可信度較高(見表1)。

4 異質(zhì)性檢驗和Meta分析 通過異質(zhì)性檢驗，顯示“年齡”、“供腎來源”、“HLA錯配數(shù)”、“免疫誘導(dǎo)方案”、“急性排斥反應(yīng)”、“移植腎功能延遲恢復(fù)”、“免疫抑制劑方案”、“巨細胞病毒感染”各因素同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型進行合并分析；其他因素存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析(表2)。合并效應(yīng)量的結(jié)果表明“年齡”、“冷缺血時間”、“HLA錯配數(shù)”、“免疫誘導(dǎo)方案”、“急性排斥反應(yīng)”、“移植腎功能延遲恢復(fù)”、“免疫抑制劑方案”、“巨細胞病毒感染”是腎移植受者發(fā)生BK病毒血癥的危險因素；“性別”、“供腎來源”、“群體抗體群體反應(yīng)性抗體”則與BK病毒血癥無關(guān)聯(lián)。

5 敏感性分析 依次將各研究因素中大樣本或結(jié)果差異較大的研究剔除后再次進行Meta分析，除了研究因素“性別”的結(jié)果有變化外，其余研究因素結(jié)果無變化，說明除外研究因素“性別”后，本研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果可信。

討 論

表2 危險因素薈萃分析結(jié)果Tab. 2 Meta-analysis showing risk factors

BK病毒是一種無囊膜的環(huán)狀雙鏈DNA病毒，與JC病毒、SV40病毒同屬于多瘤病毒家族，是多瘤病毒屬的一個亞群，以人為自然宿主。文獻報道BK病毒在人群中普遍存在，BK病毒IgG抗體在正常人中的陽性率約82%[2]。本研究共納入10 925例腎移植受者，其中925例出現(xiàn)BK病毒血癥，BK病毒血癥在腎移植人群中發(fā)生率約為8.467%(925/10 925)。

本研究通過薈萃分析結(jié)果顯示腎移植受者BK病毒血癥發(fā)生的相關(guān)危險因素主要有高齡、冷缺血時間長、HLA錯配數(shù)4個及以上、使用抗胸腺細胞免疫球蛋白免疫誘導(dǎo)、急性排斥反應(yīng)、移植腎功能延遲恢復(fù)、使用他克莫司+嗎替麥考酚酯免疫維持、巨細胞病毒感染；而性別、群體抗體群體反應(yīng)性抗體及供體來源與BK病毒血癥無關(guān)。

目前，關(guān)于腎移植受者BK病毒血癥發(fā)生危險因素爭議較大的是免疫維持藥物的劑量還是藥物的種類。Mengel等[22]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)他克莫司濃度＞8 μg/L時，BKV激活的危險性增加。Trofe等[23]研究則顯示，當(dāng)他克莫司濃度降低至6 μg/L，嗎替麥考酚酯劑量降低至1 g/d時，90%的BKVN患者病情穩(wěn)定或得到改善；但對導(dǎo)致BKV激活危險的特定免疫抑制藥物濃度的臨界值尚無一致意見，鑒于目前此方面的研究較少，無法進行系統(tǒng)評價。另外，研究表明，他克莫司、嗎替麥考酚酯與BKV再度活化關(guān)系密切；使用他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)療法患者的危險度較高[24]；而Sachdeva等[25]研究顯示，使用環(huán)孢素而不使用嗎替麥考酚酯的患者也存在BKV再激活現(xiàn)象。因此目前認為沒有特定的免疫抑制劑會導(dǎo)致BKV激活。本研究通過薈萃分析對比他克莫司+嗎替麥考酚酯方案與環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯方案，發(fā)現(xiàn)前者發(fā)生BK病毒血癥發(fā)生的風(fēng)險是后者的1.632倍。

本系統(tǒng)評價雖然廣泛和全面地搜索了國內(nèi)外的文獻，但符合標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，且納入的研究均為觀察性研究。同時由于文獻過少，尚未進行發(fā)表、選擇等偏倚分析，這些均使本研究的論證強度受到影響。所以本系統(tǒng)評價有一定的局限性，尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量隨機對照試驗進一步提供證據(jù)。

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本刊對來稿中統(tǒng)計學(xué)符號書寫要求

本刊常用統(tǒng)計學(xué)符號書寫要求如下：

Risk factors for BK viremia in kidney transplantation recipients: A meta-analysis

LIU Yan-zhong1, QIAN Ye-yong1,2, SHI Bing-yi2, WANG Zhen2, BAI Hong-wei2, FAN Yu1,21Chinese PLA Medical School, Beijing 100853, China;2Chinese PLA 309 Hospital, Beijing 100091, China Corresponding author: QIAN Ye-yong. Email: qianyy@medmail.com.cn

ObjectiveTo assess the risk factors for BKV viremia in kidney transplantation recipients by meta-analysis. MethodsPapers and their references on the risk factors for BKV viremia in kidney transplantation recipients published from January 2000 to August 2013 were retrieved from CAJD, CBM, PubMed and Foreign Medical Journal Full-Text Database. Cohort and case control studies were assessed according to the quality assessment methodology suggested in the references. Randomized control trials (RCT) were assessed following the Jadad scale. Heterogeneity of RCT was tested using Software Stata 11.0. The risk ratio (RR) and its 95%CI were calculated according to the fixed or random effect model. ResultsSixteen papers (925 cases of BKV viremia following kidney transplantation) were included in the meta-analysis. Advanced age [1.032(1.017-1.047), P=0.000], long cold ischemia[1.737(1.191-2.535), P=0.004], ≥4 mismatched HLA[1.303(1.103-1.540), P=0.002], immune induction using ATG[1.230 (1.041-1.453), P=0.015], DGF[1.57(1.08-2.29), P=0.018], acute rejection [3.672(2.106-6.402), P=0.000], immune maintenance therapy with FK506+MMF[1.632(1.329-2.005), P=0.000], and CMV infection[2.182(1.286-3.700), P=0.004] were the risk factors for BK viremia. The risk was greater to develop BK viremia in patients with multiple risk factors than in those with a single risk factor. ConclusionAdvanced age, long cold ischemia, ≥4 mismatched HLA, immune induction using ATG, DGF, acute rejection, immune maintenance therapy with FK506+MMF, and CMV infection are the risk factors for BK viremia in kidney transplantation recipients

kidney transplantation; BK virus; risk factor; meta-analysis

R 692.5

A

2095-5227(2014)02-0112-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.02.004

2013-11-07 18:08

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20131107.1808.002.html

2013-09-02

首都臨床特色應(yīng)用研究(Z13110700220000)

Supported by the Clinical Characteristic Program of Beijing(Z1311070022 0000)

劉炎忠，男，碩士，醫(yī)師。研究方向：腎移植術(shù)后BK病毒感染。Email; liuyanzhong69@gmail.com

錢葉勇，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。Email: qianyy@ medmail.com.cn