小劑量氯胺酮減輕燒傷切痂植皮術(shù)中瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的效應(yīng)

費(fèi) 翔，孫雪峰，李萌萌，郝建華，米衛(wèi)東

1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 麻醉科，北京 100048；2解放軍總醫(yī)院 麻醉科，北京 100853

小劑量氯胺酮減輕燒傷切痂植皮術(shù)中瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏的效應(yīng)

費(fèi) 翔1，孫雪峰1，李萌萌1，郝建華1，米衛(wèi)東2

1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 麻醉科，北京 100048；2解放軍總醫(yī)院 麻醉科，北京 100853

目的觀察小劑量氯胺酮對(duì)燒傷切痂植皮術(shù)中瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)的影響。方法選取2013年6 - 12月在解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院燒傷科行切痂植皮手術(shù)的患者60例，年齡18 ～ 60歲，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，受區(qū)面積1% ～ 30%，所有患者均使用七氟烷吸入、4 ng/ml靶控輸注瑞芬太尼維持麻醉。患者隨機(jī)分為兩組，氯胺酮組(n=30)麻醉誘導(dǎo)開(kāi)始時(shí)給予0.3 mg/kg負(fù)荷量，之后以3 μg/(kg·min)持續(xù)輸注至手術(shù)結(jié)束；對(duì)照組(n=30)注射等劑量的0.9%氯化鈉注射液，比較兩組術(shù)中生命體征、術(shù)后7 h內(nèi)視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale，VAS)及通過(guò)病人自控鎮(zhèn)痛泵(patient controlled analgesia pump，PCA)輸注的嗎啡用量。結(jié)果氯胺酮組術(shù)后3 h內(nèi)VAS評(píng)分、2 h內(nèi)嗎啡用量均低于對(duì)照組(P＜0.05)。結(jié)論當(dāng)在燒傷切痂植皮手術(shù)中以瑞芬太尼作為麻醉性鎮(zhèn)痛藥時(shí)，術(shù)中持續(xù)輸注小劑量氯胺酮有助于減輕瑞芬太尼所致術(shù)后痛覺(jué)過(guò)敏，減少阿片類藥物的用量。

氯胺酮；瑞芬太尼；痛覺(jué)過(guò)敏；皮膚移植

瑞芬太尼是一種選擇性μ受體激動(dòng)劑，具有起效快速、半衰期短的特點(diǎn)，被廣泛用于術(shù)中鎮(zhèn)痛。由于瑞芬太尼分布范圍廣且經(jīng)非特異性酯酶水解，消除半衰期為3 ～ 5 min，無(wú)論輸注時(shí)間長(zhǎng)短或累積劑量大小，一旦停止輸注其鎮(zhèn)痛效應(yīng)可迅速消失，減少了術(shù)后蘇醒延遲和呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)[1]。在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用瑞芬太尼的患者術(shù)后鎮(zhèn)痛不足的發(fā)生率較高，這給術(shù)后鎮(zhèn)痛管理帶來(lái)了新問(wèn)題。同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道，瑞芬太尼可以造成阿片類藥物所致痛覺(jué)過(guò)敏(opioid-induced hyperalgesia，OIH)和阿片類藥物耐藥，增加了患者術(shù)后疼痛和病人自控鎮(zhèn)痛泵(patient controlled analgesia pump，PCA)用量[2]。OIH和阿片耐藥可能是N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體激活引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性增高所致[3]。氯胺酮是非選擇性NMDA受體拮抗劑，能夠抑制興奮性氨基酸-谷氨酸對(duì)NMDA受體的激活。因此，我們?cè)O(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)，探討術(shù)中持續(xù)輸注氯胺酮是否可減輕燒傷切痂植皮手術(shù)中瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏。

資料和方法

1 一般資料 選擇2013年6 - 12月在我院燒傷科住院，年齡18 ～ 60歲，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，受區(qū)面積1% ～ 30%，擬行燒傷切痂植皮手術(shù)的患者60例，所有患者均接受全身麻醉。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝腎疾病的患者，有藥物濫用史患者，近期使用過(guò)阿片藥物患者。將患者隨機(jī)分為氯胺酮組(n=30)和對(duì)照組(n=30)，兩組患者年齡、體質(zhì)量、手術(shù)時(shí)間、瑞芬太尼用量、術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2 麻醉方法 所有患者術(shù)前30 min給予2 mg咪達(dá)唑侖和0.5 mg阿托品肌注。入室后常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓、心電圖、PaCO2及腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index，BIS)。麻醉誘導(dǎo)使用1.5 mg/kg丙泊酚、瑞芬太尼效應(yīng)室濃度4 ng/ml靶控輸注，到達(dá)靶濃度且患者意識(shí)消失后給予0.6 mg/ kg羅庫(kù)溴銨，90 s吸氧去氮后予以氣管插管。氯胺酮組在誘導(dǎo)開(kāi)始時(shí)靜注0.3 mg/kg氯胺酮，術(shù)中以3 μg/(kg·min)泵注。對(duì)照組(C組)注射等劑量0.9%氯化鈉注射液。麻醉期間保持患者生命體征變化不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%，BIS指數(shù)維持在40 ～ 60，瑞芬太尼效應(yīng)室濃度維持在4 ng/ml，七氟烷以1.5% ～ 2%濃度吸入。創(chuàng)面加壓包扎完畢時(shí)停止輸注氯胺酮或0.9%氯化鈉注射液、瑞芬太尼，停止吸入七氟烷，靜脈給予5 mg昂丹司瓊。BIS指數(shù)＞80，患者自主呼吸恢復(fù)、可自主睜眼后，拔除氣管插管。手術(shù)結(jié)束前10 min，連接PCA，內(nèi)含40 mg硫酸嗎啡和10 mg昂丹司瓊，預(yù)充量為3 ml，輸注速率1.5 ml/h，PCA 1.5 ml，間隔15 min。在恢復(fù)室內(nèi)如果患者疼痛劇烈或VAS評(píng)分＞4分，由護(hù)士額外追加PCA次數(shù)。

3 觀察指標(biāo) 記錄患者入室時(shí)、誘導(dǎo)后、切痂時(shí)、切痂后5 min、植切痂后20 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)血壓、心率、BIS指數(shù)。手術(shù)結(jié)束后，記錄患者在恢復(fù)室內(nèi)20 min、40 min、60 min、90 min及返回病房的術(shù)后2 h、3 h、4 h、7 h時(shí)間點(diǎn)患者疼痛程度、惡心/嘔吐、幻覺(jué)惡夢(mèng)等不良反應(yīng)發(fā)生率及嗎啡用量。

結(jié) 果

二組患者術(shù)中平均動(dòng)脈壓、心率相似，氯胺酮組BIS指數(shù)在誘導(dǎo)后、切痂前、切痂后5 min、切痂后20 min均高于C組(表2)。對(duì)照組在術(shù)后恢復(fù)室內(nèi)和病房?jī)?nèi)各出現(xiàn)1例患者惡心嘔吐，K組恢復(fù)室內(nèi)出現(xiàn)1例、病房?jī)?nèi)出現(xiàn)2例惡心嘔吐，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。二組未觀察到幻覺(jué)、惡夢(mèng)的現(xiàn)象。從停藥至送往術(shù)后恢復(fù)室內(nèi)的時(shí)間，K組為(11.3±2.7) min，C組為(10.8±2.8) min，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Riker鎮(zhèn)靜-激動(dòng)評(píng)分，所有患者均3 ～ 4分，未出現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)。K組VAS評(píng)分在術(shù)后3h內(nèi)明顯低于C組(圖1)。將術(shù)后嗎啡用量以時(shí)間為間隔分開(kāi)后，術(shù)后0 ～ 1 h、1 ～2 h內(nèi)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2 h后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。

表1 兩組患者一般資料及手術(shù)相關(guān)資料的比較Tab. 1 General and operation-related parameters of two groups ±s)

表1 兩組患者一般資料及手術(shù)相關(guān)資料的比較Tab. 1 General and operation-related parameters of two groups ±s)

Group C (n=30)Group K (n=30)t/χ2P Age (yrs)37.6±8.538.8±12.50.4350.665 Weight (kg)57.2±7.757.6±6.90.2380.812 Height (cm)172.6±6.6173.4±6.50.4730.638 Operating time (min)65.4±21.277.3±28.31.8430.070 Total amount remifentanil (μg)547.9±221.2620.1±228.01.2450.218 Time from drug discontinuance to transferred recorver room (min)10.8±2.811.3±2.70.7040.484 Nausea and vomiting (n, %) 2(6.6)3(10)0.0001.000

表2 兩組患者術(shù)中生命體征變化Tab. 2 Intraoperative vital signs of two groups (±s)

表2 兩組患者術(shù)中生命體征變化Tab. 2 Intraoperative vital signs of two groups (±s)

TimeGroup C (n=30)Group K (n=30)tP MBP (mmHg) Baseline83.4±7.484.9±7.90.7590.451 After intubation89.7±15.087.1±17.90.6100.544 Before escharectomy71.2±12.870.5±15.80.1890.851 5 min after escharectomy83.8±13.488.4±15.11.2480.217 20 min after escharectomy83.4±11.587.3±12.11.2800.206 End of surgery85.2±10.388.9±8.81.4960.140 HR (beats/min) Baseline80.1±14.574.8±10.61.6160.112 After intubation87.3±15.281.7±16.91.3490.182 Before escharectomy71.6±11.872.1±13.80.1510.881 5 min after escharectomy 70.4±13.267.3±16.40.8070.423 20 min after escharectomy72.9±11.466.9±13.91.8280.073 End of surgery74.8±12.871.9±11.70.9160.364 BIS (score) Baseline90.7±8.694.1±7.21.6600.102 After intubation50.1±10.261.2±13.73.5600.001 Before escharectomy52.3±10.662.6±11.93.5400.001 5 min after escharectomy 50.9±8.157.3±6.73.3350.002 20 min after escharectomy52.1±7.356.7±6.32.6130.011 End of surgery55.2±6.457.3±4.21.4270.159

圖 1 術(shù)后7 h內(nèi)VAS評(píng)分Fig. 1 VAS score 7 h after operation(aP＜0.05)

圖 2 術(shù)后7 h內(nèi)PCA用量Fig. 2 Morphine used through PCA pump 7 h after operation(aP＜0.05)

討 論

OIH的發(fā)生機(jī)制包括蛋白激酶C、NMDA受體通路的激活、阿片肽[膽囊收縮素，神經(jīng)肽FF和痛敏肽(又稱孤啡肽)，強(qiáng)啡肽A等]釋放增加，細(xì)胞炎性因子(前列腺素，白介素-1和Fractalkine)增多等[4]。作為新型的短效阿片類藥物，瑞芬太尼除鎮(zhèn)痛作用外還可能具有多重效應(yīng)，Hutchinson等[5]發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼可使神經(jīng)細(xì)胞表面病原模式識(shí)別受體 — Toll樣受體4興奮，通過(guò)其受體MD2引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Yuan等[6]發(fā)現(xiàn)在瑞芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏大鼠模型脊髓神經(jīng)細(xì)胞表面糖原合酶激酶3β(GSK3β)的活性增高。Li等[7]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)抑制GSK3β能夠影響動(dòng)物體內(nèi)外NMDA受體的表達(dá)和功能。Hahnenkamp等報(bào)道瑞芬太尼能直接激活人類NMDA受體并可刺激NMDA受體的不同亞型(NR1A/2A，NR1A/2B)之間發(fā)生結(jié)合。Cho等[8]應(yīng)用膜片鉗技術(shù)測(cè)定培養(yǎng)脊髓背根神經(jīng)元上NMDA受體電流，發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼可激活該受體電流。以上發(fā)現(xiàn)均說(shuō)明，NMDA受體在瑞芬太尼誘發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生機(jī)制中起著重要作用。

氯胺酮是廣泛應(yīng)用于臨床麻醉的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑，它可選擇性抑制丘腦內(nèi)側(cè)核，阻滯脊髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)束的上行傳導(dǎo)，興奮邊緣系統(tǒng)，發(fā)揮阿片藥物佐劑的作用[9]。除此之外，Louderback等[10]發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥的動(dòng)物模型之一— 新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實(shí)驗(yàn)中，氯胺酮和Ro25-6981(人工合成的NMDA受體GluN2B亞基特異拮抗劑)一樣，能夠縮短小鼠食欲減退持續(xù)時(shí)間。同樣，將小鼠GluN2B亞基基因敲除或用重組酶Cre慢病毒載體在立體定向器的幫助下感染小鼠大腦終紋床核(bed nucleus of the stria terminalis，BNST)，可出現(xiàn)與氯胺酮和Ro25-6981相似的效應(yīng)，以上發(fā)現(xiàn)提示我們氯胺酮也許具有多重靶點(diǎn)。此外，氯胺酮對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體也有一定的親和力，其具有抗嗎啡耐受所致的痛覺(jué)過(guò)敏和減輕神經(jīng)病理性痛覺(jué)過(guò)敏效應(yīng)，因此，有必要對(duì)其抗痛覺(jué)過(guò)敏的機(jī)制進(jìn)行深入研究[11]。Yalcin等[12]在90例經(jīng)腹全子宮切除術(shù)的患者中觀察到，氯胺酮和對(duì)乙酰氨基酚一樣都可減輕瑞芬太尼所致的痛覺(jué)過(guò)敏。但是也有研究觀察到，在乳房手術(shù)或脊柱側(cè)凸手術(shù)中，術(shù)前給予氯胺酮對(duì)術(shù)中阿片類藥物用量無(wú)影響，這可能是因?yàn)檫@類大手術(shù)存在的傷害性刺激在手術(shù)后仍長(zhǎng)時(shí)間存在，雖然可以加大氯胺酮用量，但隨之會(huì)出現(xiàn)惡夢(mèng)、幻覺(jué)等精神不良反應(yīng)。我們的研究選用1% ～ 30%燒傷切痂植皮手術(shù)的患者，一方面是因?yàn)槁劝吠哂休^好的體表鎮(zhèn)痛效果，切痂植皮患者可能因此受益；另一方面，涉及胸、腹腔的大手術(shù)疼痛刺激劇烈，若術(shù)后鎮(zhèn)痛不足，本身就可能會(huì)掩蓋瑞芬太尼所致的痛覺(jué)過(guò)敏現(xiàn)象，造成無(wú)法控制的誤差。我們的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小劑量氯胺酮適宜用于燒傷切痂植皮的患者。

麻醉的方法不同也可能影響OIH。Lee等[13]報(bào)道，術(shù)中持續(xù)輸注高選擇性腎上腺素α2受體激動(dòng)劑右美托咪定，可以減輕大劑量瑞芬太尼所致的OIH效應(yīng)。Aguado等[14]報(bào)道持續(xù)輸注丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼較七氟烷復(fù)合瑞芬太尼術(shù)后所需阿片藥物用量更少、VAS評(píng)分更低。同樣，術(shù)中使用丙泊酚復(fù)合芬太尼較異氟烷復(fù)合芬太尼，術(shù)后1 d內(nèi)疼痛及嗎啡用量均減少。同時(shí)，也有丙泊酚直接抑制NMDA受體亞單位的報(bào)道[15]。為了證明是氯胺酮作為NMDA受體拮抗劑發(fā)揮了鎮(zhèn)痛作用，而不是丙泊酚的作用，我們使用了七氟烷作為鎮(zhèn)靜劑。有關(guān)七氟烷作為鎮(zhèn)靜劑時(shí)瑞芬太尼導(dǎo)致的痛覺(jué)過(guò)敏的研究有限，Konopka等[16]證實(shí)七氟烷劑量依賴性地抑制NMDA受體，但是最近的研究表明臨床濃度的七氟烷并不能減輕傷害性刺激效應(yīng)或阻斷大劑量芬太尼所致痛覺(jué)過(guò)敏。麻醉方法也能影響小劑量輸注氯胺酮時(shí)患者的BIS評(píng)分，有些研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚和瑞芬太尼全憑靜脈麻醉并不影響輸注小劑量氯胺酮患者的BIS評(píng)分。但是Slater等[17]報(bào)道七氟烷能增加BIS評(píng)分，在我們的實(shí)驗(yàn)中，氯胺酮組BIS評(píng)分高于對(duì)照組，但是二者都在麻醉正常范圍內(nèi)。Yalcin等[18]報(bào)道以七氟烷和瑞芬太尼麻醉的婦科腔鏡手術(shù)患者，手術(shù)后1 h內(nèi)痛疼較為劇烈，但術(shù)后鎮(zhèn)痛用的阿片藥物總量無(wú)明顯變化。因此，為了比較早期術(shù)后疼痛，我們主要收集了術(shù)后7 h內(nèi)的數(shù)據(jù)資料。在我們的實(shí)驗(yàn)中瑞芬太尼效應(yīng)室濃度為4 ng/ml，以往已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)此劑量瑞芬太尼較易引發(fā)痛覺(jué)過(guò)敏。我們的實(shí)驗(yàn)也觀察到對(duì)照組患者術(shù)后3 h內(nèi)VAS評(píng)分均高于氯胺酮組，且術(shù)后2 h內(nèi)嗎啡用量也多于氯胺酮組。因此，我們的實(shí)驗(yàn)初步證實(shí)小劑量氯胺酮可以減輕燒傷植皮患者術(shù)中使用瑞芬太尼所造成的痛覺(jué)過(guò)敏，但是其作用機(jī)制中是否僅涉及NMDA受體還有待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

作為非選擇性NMDA受體拮抗劑，氯胺酮?jiǎng)┝吭黾涌梢砸鹁癜Y狀等不良反應(yīng)。最新的研究表明，小劑量氯胺酮可以加強(qiáng)嗎啡發(fā)揮的抗傷害性刺激效應(yīng)，同時(shí)未引發(fā)大鼠大腦皮質(zhì)腦電圖明顯變化，因此采用小劑量氯胺酮或選用選擇性NMDA受體NR2B亞基拮抗劑-艾芬地爾及人工合成物Ro 25-6981也許是我們進(jìn)一步的選擇，其具體效應(yīng)還有待更深入的研究[19-20]。綜上所述，我們的實(shí)驗(yàn)初步發(fā)現(xiàn)燒傷植皮手術(shù)中持續(xù)輸注小劑量氯胺酮并未引起神經(jīng)精神癥狀，不僅減輕了瑞芬太尼持續(xù)輸注所致術(shù)后早期痛覺(jué)過(guò)敏，還可減少術(shù)后早期阿片類藥物的用量，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。

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Effect of low dose ketamine on remifentanil-induced hyperalgesia in burn patients undergoing escharectomy and skin grafting

FEI Xiang1, SUN Xue-feng1, LI Meng-meng1, HAO Jian-hua1, MI Wei-dong2
1Department of Anesthesiology, First Affiliated Hospital of Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China;2Department of Anesthesiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: MI Wei-dong. Email: wwdd1962@yahoo.com.cn

ObjectiveTo study the effect of low-dose ketamine on remifentanil-induced hyperalgesia in burn patients undergoing escharectomy and skin grafting.MethodsSixty ASAⅠ-Ⅱburn patients aged 18-60 years who underwent escharectomy and skin grafting in First Aff i liated Hospital of Chinese PLA General Hospital from June 2013 to December 2013 were enrolled in this study. The patients had a recipient area of 1%-30% and were anesthetized with sevofurane and 4 ng/ml remifentanil, and they were randomly divided into ketamine group and control group (30 in each group). The patients in ketamine group were injected with ketamine (0.3 mg/kg) followed by remifentanil [3 μg/(kg·min)] till the end of surgery, while those in control group were injected with an equal amount of 0.9% sodium chloride. Their intraoperative vital signs, visual analogue scale (VAS) score and morphine used through the patient controlled analgesia (PCA) pump 7 h after operation were compared.ResultsThe VAS score within 3 h after operation and morphine used within 2 h after operation were signifcantly lower in ketamine group than in control group (P＜0.05).ConclusionContinuous infusion of low dose ketamine can decrease the remifentanil-induced hyperalgesia and the use of opioid in burn patients undergoing escharectomy and skin grafting.

ketamine; remifentanil; hyperalgesia; skin transplantation

R 614.2

A

2095-5227(2014)06-0593-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.021

2014-02-21 10:19

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140221.1019.003.html

2014-01-06

費(fèi)翔，男，在讀碩士，主治醫(yī)師。研究方向：麻醉基礎(chǔ)與臨床。Email: 13671390414fei@sina.com

米衛(wèi)東，男，博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。Email: wwdd1962@yahoo.com.cn