替羅非班致血小板減少5例

申紅遠，梁 偉，湯 喆，馬清華，白 靜，王 禹

1解放軍總醫(yī)院 老年心血管病研究所，北京 100853；2解放軍324醫(yī)院 心血管內(nèi)科，重慶 400020；3山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，山東臨沂 276400

替羅非班致血小板減少5例

申紅遠1，梁 偉2，湯 喆1，馬清華3，白 靜1，王 禹1

1解放軍總醫(yī)院 老年心血管病研究所，北京 100853；2解放軍324醫(yī)院 心血管內(nèi)科，重慶 400020；3山東省臨沂市沂水中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科，山東臨沂 276400

目的探討替羅非班致血小板減少的診斷和處理策略。方法收集我院老年心血管病研究所2012年1月- 2013年10月5例鹽酸替羅非班致血小板減少癥患者的病歷資料，進行回顧性分析。結(jié)果5例患者入院時血小板均在正常范圍，應(yīng)用替羅非班的1 ～ 14 h發(fā)生血小板減少，其中4例為極重度血小板減少，1例為輕度血小板減少，最低血小板計數(shù)為6×109/L。及時發(fā)現(xiàn)并停用替羅非班及其他抗血小板、抗凝藥物后，血小板計數(shù)于12 ～ 120 h時恢復(fù)正常范圍，未發(fā)生顱內(nèi)出血及消化道出血等致命性出血。結(jié)論用藥后2 h、6 h以及24 h常規(guī)檢測血小板，能夠發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)替羅非班致血小板減少，出現(xiàn)血小板減少時及時停用并積極處理，能避免不良事件的發(fā)生。

替羅非班；血小板減少；急性冠狀動脈綜合征

冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是急性冠狀動脈綜合征(actue coronary syndrome，ACS)發(fā)生、發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，抑制血小板的黏附和聚集是抗動脈血栓形成的重要環(huán)節(jié)，也是ACS治療的基石[1]。鹽酸替羅非班是一種可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，通過選擇性地與血小板膜上糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，阻止血小板與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板凝集，為血小板聚集終末環(huán)節(jié)的抑制劑[2]。鹽酸替羅非班能強效減輕血栓負荷，從而減輕冠脈血管床遠端微循環(huán)栓塞，有助于減輕慢血流和無復(fù)流現(xiàn)象，真正實現(xiàn)心肌組織的灌注。其最主要的不良反應(yīng)為出血并發(fā)癥和血小板減少癥。老年人各器官功能退化，常合并肝、腎等多器官功能不全，在老年急性冠狀動脈綜合征患者應(yīng)用替羅非班時更應(yīng)謹慎，警惕鹽酸替羅非班致嚴重血小板減少癥。我們在老年急性冠狀動脈綜合征患者應(yīng)用替羅非班的過程中發(fā)生5例血小板減少癥，現(xiàn)總結(jié)如下。

資料和方法

1 資料 2012年1月- 2013年10月，我院老年心血管病研究所收治急性冠狀動脈綜合征患者329例，均接受鹽酸替羅非班(武漢遠大制藥)強化抗血小板治療，其中5例發(fā)生血小板減少，發(fā)生率1.52%。其中男性4例，女性1例，年齡64 ～ 76歲，5例患者基本情況見表1。急性冠狀動脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合最新的急性心肌梗死全球統(tǒng)一定義和中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會的相關(guān)專家共識。

2 血小板減少癥定義 替羅非班應(yīng)用后24 h內(nèi)，血小板計數(shù)＜100×109/L定義為輕度血小板減少癥，＜50×109/L為重度血小板減少癥，＜20×109/L為極重度血小板減少癥[2-3]。

3 急性冠狀動脈綜合征特點 5例中急性前壁心肌梗死1例，急性下壁心肌梗死2例，不穩(wěn)定型心絞痛2例。入院時血小板均在正常范圍(100×109/L ～300×109/L)。入院時血肌酐72.8 ～ 92.7 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶14.2 ～ 51.8 U/L，心功能Killip分級Ⅰ級3例，Ⅱ級2例；既往高血壓病史5例，無糖尿病、陳舊性心肌梗死病史，無冠心病家族史，吸煙史2例，見表1。既往均無替羅非班和肝素接觸史(表1)；4例完成冠脈造影：單支病變1例，雙支病變1例，三支病變2例。介入治療過程中均置入支架，術(shù)中造影顯示即刻冠脈血流均恢復(fù)TIMI 3級血流，無慢血流和復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生。4例完成經(jīng)皮冠脈介入(percutaneous transluminal coronary intervention，PCI)手術(shù)患者均在術(shù)中應(yīng)用替羅非班，術(shù)中抗凝藥物為普通肝素，術(shù)后繼續(xù)靜脈泵入替羅非班。1例ST段抬高型心肌梗死患者因錯過急診PCI時間窗，臨床癥狀穩(wěn)定，患者及家屬要求出院，未完成造影檢查，給予靜脈持續(xù)泵入鹽酸替羅非班36 h，再皮下注射低分子肝素鈣0.4 ml/12 h，持續(xù)5 ～ 7 d。

表1 5例替羅非班致血小板減少患者基本情況Tab. 1 Baseline parameters of 5 patients with tirofibaninduced thrombocytopenia

結(jié) 果

1 血小板減少癥發(fā)生時間 血小板減少癥發(fā)生在應(yīng)用替羅非班的1 ～ 14 h，應(yīng)用前患者血小板計數(shù)為(137 ～ 234)×109/L，應(yīng)用后最低血小板計數(shù)為(6 ～51)×109/L。5例中4例為極重度血小板減少(血小板計數(shù)＜20×109/L)，1例為輕度血小板減少(血小板計數(shù)＜100×109/L)。所有患者均手工計數(shù)，除外假性血小板減少癥。

2 血小板減少癥的處理 發(fā)現(xiàn)血小板減少時立即停用替羅非班，2例因發(fā)生肉眼血尿及血管穿刺部位較多出血，停用所有抗凝及抗血小板治療，4例極重度血小板減少癥患者均給予輸機采血小板2 U，1例還給予血小板生成素治療，2例給予地塞米松等激素治療，無應(yīng)用免疫球蛋白的病例。血小板恢復(fù)至正常范圍的時間為處理后12 ～ 120 h。1例應(yīng)用血小板生成素的患者，血小板持續(xù)上漲，最高至834×109/L，后發(fā)生支架內(nèi)血栓及腦血栓形成事件，經(jīng)急診手術(shù)及積極治療后好轉(zhuǎn)。

3 出血事件 2例發(fā)生有臨床意義的出血事件，1例為股動脈血管穿刺部位較多滲血，1例為嚴重肉眼血尿。應(yīng)用替羅非班前血紅蛋白值為108 ～ 154 g/L，應(yīng)用后血紅蛋白為90 ～ 141 g/L。無輸紅細胞病例。血小板恢復(fù)至正常范圍后，所有患者均重新恢復(fù)雙聯(lián)抗血小板治療。見表2。

表2 5例替羅非班致血小板減少癥患者臨床資料Tab. 2 Clinical data about 5 patients with tirofiban-induced thrombocytopenia

討 論

在國外進行的兩項大型研究中，替羅非班組血小板減少的發(fā)生率分別為1.1%和1.9%，其中重度減少發(fā)生率分別為0.2%和0.5%[3-4]。本組替羅非班致血小板減少的發(fā)生率為1.52%，與以上提及的兩項研究基本一致。有研究結(jié)果表明，發(fā)生血小板減少的患者預(yù)后較差，死亡、心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)及再次PCI事件的發(fā)生率明顯增高[5]。而停用抗凝及抗血小板等抗栓措施，容易發(fā)生支架內(nèi)血栓及其他缺血事件，治療上存在矛盾和較大風(fēng)險。本組3例發(fā)生了臨床觀察到的出血，其中2例有臨床意義，給予停用替羅非班及所有抗凝及抗血小板治療措施，并輸血小板2 U及血小板生成素治療，血小板極度升高，最高至834×109/L，雖然恢復(fù)了阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板等治療，患者仍發(fā)生了急性心肌梗死及形成腦血栓，急診行冠脈造影術(shù)，證實了支架內(nèi)血栓。

多種抗凝及抗血小板藥均可以引起血小板減少。氯吡格雷誘導(dǎo)的血小板減少發(fā)生率極低，約12/1 000 000，多在用藥后2周內(nèi)發(fā)病，常表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜。肝素誘導(dǎo)的血小板減少主要是肝素類藥物引起的一種以血小板顯著減少為特征的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成，多在首次用藥后的5 ～ 10 d開始，大部分患者僅僅是中度血小板減少，很少低于20×109/L[6]。替羅非班通過與血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，占據(jù)其結(jié)合位點，阻斷與纖維蛋白原結(jié)合，從而抑制血小板的聚集，被認為是目前最強的抗血小板聚集藥物。首次應(yīng)用替羅非班后，血小板減少通常發(fā)生在用藥后的1 ～ 24 h，血小板計數(shù)可能突然降至20×109/L以下，發(fā)生極重度血小板減少，極少情況下血小板減少也會發(fā)生于用藥后5 ～ 8 d[7]。本組5例血小板減少均發(fā)生在接觸替羅非班的24 h內(nèi)，血小板減少程度較重，停藥后很快恢復(fù)，且患者恢復(fù)后繼續(xù)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷，沒有再次發(fā)生血小板減少，可認為是替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少。

替羅非班致血小板減少的發(fā)生機制尚未完全闡明，一般認為自身免疫反應(yīng)是重要原因[8]。目前存在以下兩種理論：1)血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，替羅非班可以誘導(dǎo)血小板表面糖蛋白受體發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被預(yù)先存在于血液中的抗體識別，如果患者血液中預(yù)先存在的抗體和新的抗原決定簇產(chǎn)生交叉反應(yīng)，血小板可被免疫球蛋白包裹，從循環(huán)中清除。2)血小板的再分布，替羅非班與血小板表面的糖蛋白受體結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，此抗原決定簇被肝識別、攝取并從循環(huán)中清除，隨著血液中藥物濃度的減少，被肝攝取的血小板再釋放回循環(huán)中。老年(＞65歲)、低體質(zhì)量指數(shù)和較低的血小板計數(shù)基礎(chǔ)值(＜180×109/L)是血小板減少的獨立危險因素，出血風(fēng)險高并不僅因為血小板計數(shù)低，與血小板功能受損也有關(guān)[9-10]。

替羅非班致血小板減少的治療原則取決于血小板的水平和有無出血并發(fā)癥，當(dāng)考慮替羅非班致血小板減少時，首先停用替羅非班，必要時停用阿司匹林和氯吡格雷，充分衡量支架內(nèi)血栓等缺血事件與顱內(nèi)及消化道等部位出血的風(fēng)險[11]。極重度血小板減少發(fā)病急，易誘發(fā)鼻腔、牙齦、皮膚黏膜、內(nèi)臟組織、顱內(nèi)等多部位出血。輕者可自行恢復(fù)，重者可出現(xiàn)低血容量性休克，誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、昏迷以及猝死等嚴重后果[12]。當(dāng)發(fā)生極重度血小板減少(血小板計數(shù)＜20×109/L)，且發(fā)生有臨床意義的出血并發(fā)癥時，可考慮輸注血小板，必要時可應(yīng)用血液凈化治療，而應(yīng)用激素和免疫球蛋白療效不肯定，慎用血小板生成素[13]。對于接受替羅非班治療的患者，首次用藥前、用藥后2 ～ 4 h、24 h監(jiān)測血小板計數(shù)，可以早期診斷大部分典型的替羅非班誘導(dǎo)血小板減少。一般停用替羅非班1 ～ 6 d血小板可恢復(fù)正常。臨床醫(yī)生須對替羅非班致血小板減少和肝素及其他抗栓藥物引起的血小板減少進行仔細鑒別，及時發(fā)現(xiàn)并停止使用替羅非班，以及采取其他治療措施，大多數(shù)患者能夠避免不良事件的發(fā)生[14-15]。

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Tirofiban-induced thrombocytopenia in 5 cases

SHEN Hong-yuan1, LIANG Wei2, TANG Zhe1, MA Qing-hua3, BAI Jing1, WANG Yu1
1Institute of Geriatric Cardiology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China;2Department of Cardiology, Chinese PLA 324 Hospital, Chongqing 400020, China;3Department of Cardiology, Yishui Central Hospital, Linyi 276400, Shandong Province, China
Corresponding author: WANG Yu. Email: wangyuheart@yeah.com

ObjectiveTo study the diagnosis and treatment of tirofiban-induced thrombocytopenia.MethodsClinical data about 5 patients with tirofiban-induced thrombocytopenia admitted to Institute of Geriatric Cardiology in Chinese PLA General Hospital from January 2012 to October 2013 were retrospectively analyzed.ResultsThe number of platelets was normal in the 5 patients at admission. Severe and mild thrombocytopenia occurred in 4 and 1 patients, respectively, after 1-14 h tirofiban treatment. The minimal number of platelets was 6×109/L. The number of platelets returned to normal 12-120 h after discomtinvation of tirofiban treatment. No fatal intracranial and gastrointestinal bleeding occurred.ConclusionRoutine laboratory test of platelets can detect tirofibaninduced thrombocytopenia at 2, 6 and 24 h drug treatment. Drugs should be withdrawn immediately when thrombocytopenia occurs in order to avoid adverse events.

tirofiban; thrombocytopenia; acute coronary syndrome

R 994.11

A

2095-5227(2014)06-0578-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.06.017

2014-02-13 10:18

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140213.1018.004.html

2013-11-08

申紅遠，男，在讀碩士，主治醫(yī)師。Email: shenhongyuan 2011@163.com

王禹，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。Email: wang yuheart@yeah.com