難治性原發(fā)性膽汁性肝硬化治療進展

周新源，田耀洲

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京 210028；2.江蘇省中醫(yī)藥研究院，南京 210028)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性、慢性進行性膽汁淤積性肝病,其特征是肝內(nèi)小葉間膽管及中隔膽管的非化膿性、破壞性炎癥，致使小膽管狹窄、閉塞及消失，伴有門脈周圍炎癥、肉芽腫形成及肝實質(zhì)碎屑狀壞死，逐步進展至肝纖維化、肝硬化及肝衰竭。熊去氧膽酸(UDCA)是目前被證明治療PBC有效的藥物,已被美國食品藥物管理局正式批準為治療PBC的一線用藥[1]。其生化應(yīng)答標準:UDCA治療1年后，達到巴黎Ⅰ標準(血清膽紅素≤17.1 μmol/L，ALP<3×ULN，AST<2×ULN)，巴黎Ⅱ標準(血清膽紅素≤17.1 μmol/L，ALP/AST≤1.5×ULN)，巴塞羅那標準(ALP下降40%或降至正常水平)。然而仍有30%～40%的患者用UDCA治療后未達滿意效果[2]。這類不完全應(yīng)答的患者預(yù)后較差，現(xiàn)稱為難治性PBC(refractory PBC)。近年來主要有以下4種處理方法:1)UDCA聯(lián)合布地奈德、調(diào)脂類藥、法尼酯衍生物X受體激動劑、S-腺苷蛋氨酸；2)利妥昔單抗；3)間充質(zhì)干細胞移植；4)民族醫(yī)藥治療。本文就難治性PBC的治療進行分析與討論。

1 UDCA聯(lián)合治療

1.1 布地奈德 鑒于PBC是一種自身免疫性疾病,為此學(xué)者們一直探索用免疫抑制劑治療該病。但到目前為止，研究發(fā)現(xiàn)這些免疫抑制劑的療效均遜于UDCA，且因毒副作用較大，限制了其使用?，F(xiàn)臨床研究較多的是第二代糖皮質(zhì)激素，如布地奈德等。布地奈德是一種合成的皮質(zhì)類固醇激素，其受體活性和肝臟首過效應(yīng)較其他糖皮質(zhì)激素更強，不良反應(yīng)相對少見。2009年歐洲肝病學(xué)會指南建議，UDCA生化應(yīng)答欠佳的無肝硬化患者，可給予UDCA聯(lián)合布地奈德(6～9 mg/d)治療[3]。Rautiainen H等[4]研究顯示，PBC患者應(yīng)用UDCA聯(lián)合布地奈德治療3年，肝臟組織學(xué)改善及血清膽紅素水平均優(yōu)于單用UDCA組。當然,布地奈德也有一些毒副作用。已報道的如加重骨質(zhì)疏松程度[5]，增加肝硬化患者門靜脈血栓的風(fēng)險[6]等。因此對于UDCA聯(lián)合布地奈德治療難治性PBC仍需長期隨訪以進一步明確其療效及安全性。

1.2 調(diào)脂類藥 近年來與UDCA聯(lián)用的調(diào)脂類藥主要是貝特類藥物，如苯扎貝特、非諾貝特等。苯扎貝特通過抑制肝臟合成及攝取膽汁酸，調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物，激活受體α(PPARα)及孕烷X受體(PXR)的靶基因發(fā)揮作用[7]。Takeuchi Y等[8]研究發(fā)現(xiàn)，UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療難治性PBC患者,結(jié)果80%ALP和IgM水平在1年內(nèi)降至正常。有學(xué)者[9]通過UDCA聯(lián)合非諾貝特治療難治性PBC患者，結(jié)果肝臟生化指標明顯改善。調(diào)脂類藥主要不良反應(yīng)為肝毒性及橫紋肌溶解。因此，UDCA聯(lián)用調(diào)脂類藥物有望成為對UDCA應(yīng)答不佳的PBC患者新的治療方案，但有效性及安全性仍需今后大樣本研究來證實。

1.3 法尼酯衍生物X受體(FRX)激動劑 FRX是在肝臟和小腸中高表達的核受體[10]。6-乙基鵝去氧膽酸及INT-747是人初級膽汁酸中鵝去氧膽酸的一種新型衍生物,為法尼酯衍生物X受體的天然配體,具有促膽汁分泌、抗肝纖維化及逆轉(zhuǎn)門脈高壓等作用，是治療膽汁淤積性肝病的一種新藥[11]。一組多中心隨機雙盲安慰劑對照研究[12]發(fā)現(xiàn)，患者在應(yīng)用UDCA的基礎(chǔ)上，隨機分入6-乙基鵝去氧膽酸10、25、50 mg或安慰劑組，治療12周后，聯(lián)用6-乙基鵝去氧膽酸的患者血清ALP水平下降幅度明顯高于安慰劑組。Fiorucci S等[13]將UDCA治療不應(yīng)答患者加用INT-747治療，患者ALP、GGT、ALT都有顯著下降。本類藥的主要不良反應(yīng)為瘙癢,停藥后可緩解。FXR激動劑是近10余年才研究出來并用于治療膽汁淤積性肝病的藥物，對難治性PBC患者有望成為新的選擇。

1.4 S-腺苷蛋氨酸(SAMe) S-腺苷蛋氨酸是由SAMe合成酶催化蛋氨酸與ATP產(chǎn)生的化合物，在體內(nèi)通過轉(zhuǎn)巰基和轉(zhuǎn)甲基產(chǎn)生作用。其通過轉(zhuǎn)巰基作用，減少內(nèi)源性谷胱甘肽的消耗，從而減輕肝損害；通過轉(zhuǎn)甲基作用，促進細胞膜磷脂的合成，增加Na+-K+-ATP酶活性，恢復(fù)肝細胞膜流動性，增加膽汁的流動與分泌排泄。由此,S-腺苷蛋氨酸被視為目前治療膽汁淤積的二線藥,與UDCA聯(lián)用，可提高療效。我國慢性乙肝防治指南[14]表明，S-腺苷蛋氨酸用于治療慢性肝病伴肝內(nèi)瘀膽的患者，能促進膽汁轉(zhuǎn)運，并明顯改善患者癥狀和肝功能檢測指標。國內(nèi)學(xué)者[15]比較UDCA聯(lián)合SAMe與單用UDCA治療PBC療效,發(fā)現(xiàn)前者在乏力、皮膚瘙癢、尿黃等癥狀及肝臟生化指標的改善明顯優(yōu)于后者。SAMe的主要不良反應(yīng)為惡心、腹痛、腹瀉等。因此，UDCA聯(lián)合S-腺苷蛋氨酸治療PBC具有很好的研究前景。

2 利妥昔單抗

利妥昔單抗是一種人鼠嵌合的單克隆抗體，該抗體與前B淋巴細胞和成熟B淋巴細胞上的CD20抗原特異性結(jié)合，引發(fā)B細胞的溶解,而B細胞參與PBC免疫機制中非化膿性膽管炎和膽管破壞的炎性改變。在PBC患者中,通過耗竭B細胞可緩解膽道炎癥的作用[16]。Tsuda M等[17]研究顯示,難治性PBC患者使用利妥昔單抗治療，結(jié)果AMA及ALP水平顯著下降，并且患者耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。但也有病例報道[18]應(yīng)用利妥昔單抗后,PBC患者AMA滴度增高。由于目前利妥昔單抗治療PBC的研究較少，其安全性及有效性尚待證實。

3 間充質(zhì)干細胞移植

間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一群具有多向分化潛能的成體干細胞，其應(yīng)用范圍已拓展至多個領(lǐng)域。主要通過抑制自身反應(yīng)性T細胞增殖、抑制自身抗體、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞、抑制炎性因子產(chǎn)生等發(fā)生作用。目前臍帶血間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)已成為人們進行MSC的主要來源,研究[19-20]表明，UC-MSCs能有效降低肝衰竭病人膽紅素水平，提高白蛋白水平，改善患者的全身癥狀。另有研究[21]顯示,骨髓間充質(zhì)干細胞(BM-MSC)可通過分泌多種調(diào)節(jié)性細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β、肝細胞生長因子等促進活化的肝星狀細胞凋亡，抑制膠原形成。臨床上已有BM-MSC治療終末期肝硬化的報道[22]，為難治性PBC患者帶來新的選擇。

4 民族醫(yī)藥

傳統(tǒng)民族醫(yī)藥以其獨特的藥味組成和神奇的療效為廣大肝病患者提供了一種新的治療手段。中醫(yī)學(xué)者大多認為,PBC的病位涉及肝、脾、腎、膽、胃等，病性以虛實夾雜為主，論虛有肝腎陰虛、脾胃氣虛或脾腎兩虛等，論實有濕熱、氣滯、瘀血、熱毒、痰阻等。通過辨證論治或驗方加減,對難治性PBC的治療取得了一定的療效。如金實教授自擬茵芍二金湯(茵陳30 g，赤芍30 g，金錢草30 g，廣郁金15 g，甘草5 g)為主方，以利膽和絡(luò)為基本大法，并注重“清、疏、化、運、補”五法，在臨床上療效顯著[23]。徐光福教授主張從氣虛、血瘀、濕、毒論治本病，以益氣解毒通絡(luò)之藥(生黃芪、茯苓、陳皮、土茯苓、垂盆草、白花蛇舌草、當歸、丹參、鱉甲等)配合針灸(足三里、三陰交、肝俞、脾俞、腎俞)治療，可明顯改善患者的癥狀及生化指標[24]?；瓮ńj(luò)方[25]是由田耀洲教授化裁藏醫(yī)治肝名方“郎慶阿塔”而成，在臨床上治療PBC效果顯著。本方由人工牛黃、紅花、肉豆蔻、黃芪、甘草、余甘子、石榴子、傘梗虎耳草、冬葵子、西紅花、五靈脂、印度獐牙菜、芫荽果、木香、烈香杜鵑、沉香組成。前期實驗研究[26-27]顯示，郎慶阿塔能明顯改善肝纖維組織增生，減少肝組織炎癥活動，降低肝組織中ALT、AST、ALP、TBIL、HA、LN、PⅢNP、IV型膠原、TIMP-I和CoL-I mRNA的表達，從而發(fā)揮其抗肝纖維化作用。目前，該方已獲國家專利，動物實驗及臨床實驗正在進行中。

5 結(jié)語

PBC的病因及發(fā)病機制尚不清楚，曾認為與感染、中毒、環(huán)境因素等有關(guān)，但無恒定關(guān)系，基因多態(tài)性是決定PBC易感性的基本因素。目前發(fā)病機制的研究主要有以下3方面：1)免疫介導(dǎo)機制(包括細胞免疫與體液免疫)；2)分子模擬及胎兒微鑲嵌機制；3)疏水性膽汁酸的毒性作用。治療上，UDCA對于早期PBC患者有一定的療效，而終末期只能采取肝移植的辦法，對于難治性PBC，UDCA聯(lián)合布地奈德、調(diào)脂類藥、FXR激動劑、S-腺苷蛋氨酸，以及應(yīng)用利妥昔單抗和間充質(zhì)干細胞移植是未來的發(fā)展趨勢。民族醫(yī)藥治療該病具有很好的療效，但缺乏大樣本、隨機對照、前瞻性的研究。未來哪一種方法可以取得更好的臨床療效，還須進一步研究及探討。

[1]秦華,白石山.原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療進展[J].臨床肝膽病雜志,2013,29(9):719-721.

[2]Nguyen D L,Juran B D,Lazaridis K N,et al.Primary biliary cirrhosis[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol,2010,24(5):647-654.

[3]段維佳,賈繼東.2009年歐洲肝病學(xué)會膽汁淤積性肝病的診治指南[J].臨床肝膽病雜志,2009,25(6):403-406.

[4]Rautiainen H,Karkkainen P,Karvonen A L,et al.Budesonide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis:a three-year randomized trial[J].Hepatology,2005,41(4):747-752.

[5]Angulo P,Jorgensen R A,Keach J C,et al.Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid[J].Hepatology,2000,31(2):318-323.

[6]Hempfling W,Grunhage F,Dilger K,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early and late stage primary biliary cirrhosis[J].Hepatology,2003,38(1):196-202.

[7]Honda A,Ikegami T,Nakamuta M,et al.Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid[J].Hepatology,2013,57(5)：1931-1941.

[8]Takeuchi Y,Ikeda F,Fujioka S,et al.Additive improvement induced by bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis showing refractory response to ursodeoxycholic acid[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(9):1395-1401.

[9]Han X F,Wang Q X,Liu Y,et al.Efficacy of fenofibrate in Chinese patients with primary biliary cirrhosis partially responding to ursodeoxycholic acid therapy[J].J Dig Dis,2012,13(4):219-224.

[10]王倩,姚寶康.原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物治療研究進展[J].臨床肝膽病雜志,2014,30(5):462-465.

[11]楊夢晗,尤紅.熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化生化應(yīng)答標準及治療研究進展[J].實用肝臟病雜志,2013,16(2):169-171.

[12]韓英,朱疆依.原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療[J].實用肝臟病雜志,2013,16(2):102-104.

[13]Fiorucci S,Cipriani S,Mencarelli A,et al.Farnesoid X receptor agonist for the treatment of liver and metabolic disorders:focus on 6-ethyl-CDCA[J].Mini Rev Med Chem,2011,11(9):753-762.

[14]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].胃腸病學(xué),2011,16(6):351-366.

[15]金樹.S-腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的療效觀察[J].安徽醫(yī)學(xué),2011,32(12):2039-2040.

[16]Dhirapong A,Lleo A,Yang G X,et al.B cell depletion therapy exacerbates murine primary biliary cirrhosis[J].World J Gastroenterol,2012,18(30):3938-3940.

[17]Tsuda M,Moritoki Y,Lian Z X,et al.Biochemical and immunologic effects of rituximab in patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid[J].Hepatology,2012,55(2):512-521.

[18]Polido-pereira J,Rodrigues A M,Canhao H,et al.Primary biliary cirrhosis in a rheumatoid arthritis patient treated with rituximab,a case-based review[J].Clin Rheumatol,2012,31(2):385-389.

[19]Deuse T,Stubbendorff M,Tang-Quan K.Immunogenicity and immunomodulatory properties of umbilical cord lining mesenchymal stem cells[J].Cell Transplant,2011,20(5):655-67.

[20]Fan C G,Zhang Q J,Zhou J R.Therapeutic potentials of mesenchymal stem cells derived from human umbilical cord[J].Stem Cell Rev,2011,7(1):195-207.

[21]Parekkadan B,Poll D,Suganuma K,et al.Mesenchymal stem cell-derived molecules reverse fulminant hepatic failure[J].PLoS ONE,2007,2(9):e941.

[22]Mohamadnejad M,Alimoghaddam K,Mohyeddinbonab M,et al.Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis[J].Arch Iranian Med,2007,10(4):459-466.

[23]王紅霞,金實.金實教授治療原發(fā)性膽汁性肝硬化經(jīng)驗[J].吉林中醫(yī)藥,2011,31(1):37-38.

[24]李再玲,徐光福.針藥結(jié)合治療原發(fā)性膽汁性肝硬化[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2013,29(4):625-626.

[25]田耀洲,宣佶,曹鵬,等.化肝通絡(luò)方對原發(fā)性膽汁性肝硬化的抗纖維化作用及機制探討[C]//第二十五屆全國中西醫(yī)結(jié)合消化系統(tǒng)疾病學(xué)術(shù)會議論文集，南昌：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會,2013.

[26]薛娟,彭蘊茹,丁永芳,等.藏藥郎慶阿塔對肝纖維化大鼠膠原代謝的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(24):260-265.

[27]彭蘊茹,丁永芳,羅宇慧,等.藏藥郎慶阿塔治療肝纖維化的實驗研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志,2012,18(11):189-194.