COPD患者急性加重期抗菌藥物的運用

呂小芹

[摘要] COPD是一種具有不完全可逆的氣流受限為特性的肺部疾病，主要累及肺部，也可引起其他器官的損害。急性加重期以呼吸困難、咳嗽、咳痰加重為主要特征，對患者危害特別大，醫(yī)生合理的應(yīng)用抗菌藥物對患者有很大幫助。COPD患者主要是氣管-支氣管感染引起的，醫(yī)生可根據(jù)患者急性加重的程度、有無銅綠假單胞菌感染的危險因素和影響轉(zhuǎn)歸的危險因素來選取抗菌藥物，當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)給病人的原始方案反應(yīng)欠佳時應(yīng)及時調(diào)整抗菌藥物。

[關(guān)鍵詞]慢性阻塞性肺疾??；急性加重期；抗菌藥物

[中圖分類號] R563.8 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）03-48-04

近年來COPD在全球發(fā)病率和死亡率都呈上升趨勢，受到醫(yī)學(xué)界很多人的重視。COPD死因排列在1980～2007年之間，從第12位上升第4位，與艾滋病并列成為全球第4大死因，繼心血管、腦血管疾病、急性呼吸道感染性疾病后。到2020年慢性阻塞性肺疾病將位于世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位[1]，目前已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。為了促進社會對COPD的關(guān)注，降低發(fā)病率，提高診治水平，2001年世界衛(wèi)生組織發(fā)布了《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD），對各國COPD 的防治工作起到了積極的促進作用。我國2007 年修訂了《慢性阻塞性肺疾病診治指南》，它增加了人們對慢性阻塞性肺疾病的關(guān)注，為醫(yī)生診治水平的提升起到了良好推動的作用。COPD是指慢性阻塞性肺疾病癥狀在短時間內(nèi)迅速惡化，它的主要特征是呼吸急促加重、咳嗽加重和咳痰或濃痰量增多，與平時情況相比非常不好，每天都在變化，對患者身體的傷害也很大，當(dāng)出現(xiàn)這種情況它也提示了醫(yī)生需要改變原有的常規(guī)用藥，合理的應(yīng)用抗菌藥物是非常重要的[2]。大部分COPD患者在生病的過程中都會處于急性加重期（AECOPD），COPD患者的急性加重次數(shù)每年平均1～2次，并且隨著患者病情的不斷加重，急性加重期發(fā)作的次數(shù)也會隨之增加，急性加重對患者肺功能的危害很大，癥狀和肺功能往往需要數(shù)周才能恢復(fù)到原來的基線水平?；颊呒毙约又仄诘拇螖?shù)增加會使他們的生活質(zhì)量不斷下降、肺功能情況加重、氣道的炎癥加重，而急性加重會影響到患者的生活質(zhì)量和預(yù)后情況，因此COPD患者應(yīng)定期到醫(yī)院做檢查，防止病情惡化。

1 AECOPD的主要病因

1.1 細菌感染引起

大部分試驗結(jié)果都表明，氣管- 支氣管細菌感染是COPD患者急性加重期的重要原因，患者主要癥狀是咳嗽、咳痰、呼吸急促、伴呼吸音減弱和喘息等炎癥明顯加重。AECOPD與新菌株的獲得相關(guān)，細菌感染直接導(dǎo)致了急性加重的發(fā)生。慢性阻塞性肺病患者在急性加重期，至少有50%的患者下呼吸道存在濃度特別高的細菌，一般常見的細菌為流感嗜血桿菌20%～30%、銅綠假單胞菌5%～10%、肺炎鏈球菌10%～15%[3]。AECOPD也發(fā)現(xiàn)非典型病原體，但比例明顯偏低，肺炎衣原體約占比例3%～5%，肺炎支原體約占比例1%～2%，鮮見真菌感染[4]。

1.2 病毒感染引起

病毒感染也是引起慢性阻塞性肺疾病重要原因[5]。一般常見的病毒有鼻病毒20%～25%、流感病毒5%～10%、副流感病毒5%～10%、冠狀病毒5%～10%等，由上我們可以發(fā)現(xiàn)鼻病毒是慢性阻塞性肺疾病患者中最常見的病毒。

1.3 環(huán)境的因素

環(huán)境的污染也是導(dǎo)致COPD急性加重的主要原因之一，絕對不容忽視。吸煙為慢性阻塞性肺疾病重要的發(fā)病因素，能夠引起支氣管的痙攣，使氣道的阻力增加、FEV1下降比較快；接觸煙霧、工業(yè)廢氣或者是一些刺激性的物質(zhì)和過敏原都會刺激氣道，引起患者呼吸道的一系列癥狀；二氧化硅、煤塵、一氧化氮、二氧化硫等空氣污染會刺激支氣管炎黏膜，為細菌的侵入創(chuàng)造有利的條件；而這些環(huán)境污染都可以導(dǎo)致氣道炎癥不斷加重，從而引起COPD患者急性加重，最終導(dǎo)致死亡率的增加[6]。

2 治療

2.1 藥物治療

吸入β2受體激動劑是AECOPD的首選治療措施，比如特布拉丁、沙丁胺醇，抗堿藥異丙托溴胺，它們可以緩解癥狀并改善氣流堵塞。對于療效不佳患者，可使用甲基黃嘌呤生物堿，比如氨茶堿。潑尼松龍30～40mg/d，用7～10d是既有效又安全的?？诜蛘呤庆o脈注射糖皮質(zhì)激素對慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期非常有益，它能夠使病毒快速緩解[7]，改善肺功能和低氧血癥，降低治療失敗的風(fēng)險。

2.2 抗菌藥物應(yīng)用指征

我國的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》明確地提出以下情況需要運用抗菌藥物來治療：（1）具有咳痰量增加、咳膿性痰量增加、呼吸困難加重這三項主要癥狀的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（2）具有以上兩項主要癥狀，其中一項必須是咳膿性痰的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者；（3）需要有創(chuàng)或者是無創(chuàng)機械通氣的嚴重慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者。

2.3 抗菌藥物給藥方法和療程

慢性阻塞性肺疾病急性患者急性加重期很大一部分都是由細菌感染引起的，而用抗菌藥物治療能夠減少細菌的數(shù)量，復(fù)發(fā)率也是比較低的[8]?？诜o藥是臨床首選的途徑，如果患者必須要靜脈注射，那就等病人靜脈注射后病情穩(wěn)定下來，及時換成口服給藥。急性加重期的抗菌藥物能夠用3～7d，但是現(xiàn)在許多醫(yī)生給病人抗菌藥物的治療時間都大于這個時間，大于這個時間是好與壞，還需要臨床實踐和專家研究給出結(jié)論，而我國的COPD指南也明確地提出療程一類的問題。

2.4 經(jīng)驗性的抗感染治療

醫(yī)生對于慢性阻塞性肺疾病的患者，可針對患者感染的病原菌盡早地給予抗菌藥物治療，由于痰標本細菌培養(yǎng)的陽性率在40%～60%，且還需要一些時間等原因致使初始經(jīng)驗性治療顯得非常重要[9]。因為感染的病原菌種類和病情程度不同，所以我們要根據(jù)感染的病原菌種類和病情程度不同，再結(jié)合GOLD 對 COPD 急性加重患者的初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療分層來分類[10]，我們對它進行分類是為了方便臨床醫(yī)生更好的選擇用藥。輕度急性加重的COPD患者，不存在影響轉(zhuǎn)歸的危險因素，預(yù)后較好。它的主要病原菌是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、病毒、肺炎支原體，口服藥物治療用β-內(nèi)酰胺類（阿莫西林）、四環(huán)素，替代藥物治療用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸）、大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素或者是克拉霉素）；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，沒有銅綠假單胞菌感染的危險因素（存在合并癥、重度COPD、每年患者頻繁的發(fā)生急性加重>4次），它的病原菌主要是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、腸桿菌科細菌（肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、對青霉素產(chǎn)生耐藥的肺炎鏈球菌等，可口服氟喹諾酮類（左氧氟沙星、莫西沙星等），β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸），也可靜脈注射β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（阿莫西林/克拉維酸）。重度的慢性阻塞性患者急性加重期，具有銅綠假單胞菌感染的危險因素。它的病原菌主要是流感嗜血桿菌、肺炎支原體、病毒、肺炎支原體、肺炎衣原體、腸桿菌科細菌（肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、對青霉素產(chǎn)生耐藥的肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌等，可口服或者靜脈注射氟喹諾酮類（左氧氟沙星50mg、環(huán)丙沙星）。研究結(jié)果表明：無論輕度、中度、重度AECOPD的治療，頭孢托侖和大劑量阿莫西林/克拉維酸鉀，氟喹諾酮類（莫西沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等）都是適宜的，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物（紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素等）臨床療效則比較差。大環(huán)內(nèi)酯類藥物不宜作為AECOPD治療的一線用藥。如果經(jīng)驗性抗菌藥物治療的效果不是非常的好，醫(yī)生要根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥物敏感試驗結(jié)果及時進行抗菌藥物的調(diào)整。endprint

3 討論

COPD患者血液流體動力學(xué)會發(fā)生明顯改變。研究表明[11]，COPD合并急性呼吸衰竭患者血漿黏度、全血黏度、全血還原黏度明顯偏高，紅細胞聚集指數(shù)明顯高于正常值，而血液流速和毛細血管流速均明顯偏低。江琦[12]通過分析COPD急性加重期患者凝血功能指標和肺功能指標，發(fā)現(xiàn)AECOPD 患者凝血功能指標明顯處于高凝狀態(tài)，肺功能指標明顯偏低，抗凝治療可以有效預(yù)防患者肺血栓形成。

COPD患者急性加重期主要是細菌感染、病毒感染、環(huán)境的因素三個原因引起。張俊紅等[13]通過研究COPD急性加重期合并肺部真菌感染的老年患者臨床資料，分析真菌感染的相關(guān)因素：經(jīng)單因素分析發(fā)現(xiàn)，激素、機械通氣、低蛋白血癥、長期應(yīng)用抗菌藥物為危險因素；通過logistic多因素分析發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致COPD急性加重期合并肺部真菌感染的重要危險因素是患者合并糖尿病和（或）低蛋白血癥以及長期應(yīng)用抗菌藥物。真菌的耐藥性明顯增強，臨床應(yīng)合理選擇和應(yīng)用抗菌藥物，避免濫用。吳清[14]通過進行AECOPD患者痰培養(yǎng)，并采用K-B擴散法檢測抗菌藥物的敏感性，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性桿菌是COPD急性加重期的主要病原菌。程莉等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，革蘭陰性桿菌是老年AECOPD患者的主要致病菌，同時發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌對亞胺培南敏感率較高，但對多種常用抗菌藥物的敏感率卻較低，產(chǎn)生明顯耐藥性。羅兆文[16]對AECOPD患者痰培養(yǎng)及藥敏結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)革蘭陰性菌對多數(shù)常規(guī)抗菌藥物具有明顯耐藥性，但對碳青霉烯類抗生素的耐藥性明顯較低；同時發(fā)現(xiàn)金黃色葡萄球菌對青霉素總體耐藥率較高，細菌藥敏試驗未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株。呼吸道分離出的革蘭陰性桿菌均存在不同程度的耐藥題，及時監(jiān)測病原菌變化情況，跟蹤病原菌耐藥趨勢，對于指導(dǎo)臨床用藥意義重大。生物標記物血清降鈣素原（PCT）水平在病毒感染時沒有顯著變化，在細菌感染時明顯升高，并且隨著治療的進行，隨著細菌感染程度的減輕而同步下降[17-18]。李蔚等[19]通過探討PCT水平在優(yōu)化AECOPD抗感染治療策略中的意義，發(fā)現(xiàn)PCT水平是指導(dǎo)使用抗菌藥物治療的參考指標，可作為判斷細菌感染程度的依據(jù)，老年AECOPD患者在PCT指導(dǎo)下使用抗菌藥物，根據(jù)其動態(tài)變化決定抗菌藥物療程，與標準治療組相比，可以明顯減少抗菌藥物的使用量，而療效相當(dāng)，從而降低二重感染的發(fā)生率，降低住院費用。

患者的急性加重期分為三種，每種程度的情況都有區(qū)別，它們的病原菌不同，輕度慢性阻塞性肺疾病急性加重期沒有預(yù)后差的危險因素；中度的慢性阻塞性肺病急性加重期患者，沒有銅綠假單胞菌感染的危險因素，預(yù)后差；重度的慢性阻塞性患者急性加重期，有銅綠假單胞菌感染的危險因素。周忠等[20]取AECOPD患者痰及纖支鏡刷取下呼吸道分泌物，細菌培養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD下呼吸道細菌感染以G-菌為主，單一細菌感染是影響AECOPD嚴重程度的主要因素；存在以G-菌為主的混合細菌感染的可能，單一感染和混合感染都與病情嚴重程度線性相關(guān)。合理使用抗菌藥物，聯(lián)合抗菌藥物是治療關(guān)鍵。楊梅英等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AECOPD的主要致病菌中銅綠假單胞菌感染率最高，對于革蘭氏陰性桿菌耐藥菌株，可選用β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、抗假單胞菌頭孢菌素或者抗假單胞菌碳青霉烯類聯(lián)用氨基糖苷類藥物。有研究表明[22]，基層醫(yī)院治療AECOPD患者的抗菌藥物使用頻率最高的為喹諾酮類，約占45.77%，其次為第三代頭孢菌素，約占35.92%；單用抗菌藥物約占38.73%，二聯(lián)用藥約占45.07%，三聯(lián)用藥約占16.19%；頭孢他啶的單藥用藥頻度最高，隨后依次為左氧氟沙星、頭孢派酮舒巴坦鈉、頭孢甲肟和阿莫西林克拉維酸。

不同的用藥時間也對療效有一定影響。方雙燕等[23]通過觀察相同劑量頭孢哌酮/舒巴坦針在不同時間靜脈滴注治療AECOPD的療效和不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)靜脈滴注頭孢哌酮/舒巴坦3.0g，1次/8h，可以明顯改善臨床癥狀，且實驗室監(jiān)測表明血白細胞、中性粒細胞、C-反應(yīng)蛋白等明顯下降，提高療效的同時，抑制了耐藥菌的產(chǎn)生，且不增加不良反應(yīng)。所以COPD患者在急性加重期抗菌藥物的使用應(yīng)綜合考慮到病人的各種情況，在積極治療原發(fā)病的同時，注意患者基礎(chǔ)疾病的治療，同時積極預(yù)防和處理并發(fā)癥，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果，合理選用抗菌藥物，加強抗感染藥物的規(guī)范化管理[24]。對于重癥COPD急性發(fā)作患者，應(yīng)及時進行無創(chuàng)正壓通氣，能夠改善減少氣管插管，明顯改善患者的呼吸困難，糾正呼吸性酸中毒，降低死亡率，提高搶救成功率[25]。對于慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，在家庭護理中采用鹽酸氨溴索超聲霧化吸入聯(lián)合口服復(fù)方鮮竹瀝綜合祛痰有益于患者康復(fù)治療[26]。社區(qū)COPD患者家庭用藥知識、藥品貯存管理和藥物不良反應(yīng)等情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，家庭普遍存在藥品存放隨意，過期藥品隨意丟棄，缺乏藥品檢查習(xí)慣等不良現(xiàn)象，家庭用藥不良反應(yīng)發(fā)生率高達56.7%[27]。這種不良現(xiàn)象值得臨床醫(yī)師高度重視。

總之，臨床應(yīng)加強細菌耐藥性監(jiān)測，合理選用抗菌藥物，減少耐藥菌的產(chǎn)生，提高臨床療效，這樣有助于患者的健康恢復(fù)，提高他們的生活質(zhì)量，減少住院和死亡率。

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（收稿日期：2013-12-20）endprint