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    冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白研究進(jìn)展

    2014-04-09 07:03:48李俊峰劉雨瀟張志文洪鵬薛菁暉
    生物技術(shù)通訊 2014年2期
    關(guān)鍵詞:低溫調(diào)控誘導(dǎo)

    李俊峰,劉雨瀟,張志文,洪鵬,薛菁暉

    1.解放軍總醫(yī)院 第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,北京 100048;2.遼寧醫(yī)學(xué)院解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 研究生培養(yǎng)基地,北京 100048

    冷誘導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白(cold inducible RNA binding protein,CIRP)是一種RNA結(jié)合蛋白,又稱hnRNP A18。人CIRP的cDNA序列1997年由Fujita實驗室率先克隆報道,GenBank/EMBL/DDBJ序列號為D78135[1];同年,大鼠CIRP的cDNA由Xue等登錄于 GenBank/EMBL/DDBJ,序 列 號 為 AB00362[2]。CIRP的相對分子質(zhì)量為18 000,由172個氨基酸殘基組成,包括2個明確的區(qū)域。第一個為RNA結(jié)合域(RMM基序),其中包括一個八聚體核糖核蛋白1(RNP1)和一個六聚體核糖核蛋白2(RNP2),此區(qū)域在不同的種系中高度保守,并且參與結(jié)合RNA;第二個為富甘氨酸結(jié)構(gòu)(RGG基序),但它的功能還不清楚。

    人類的CIRP基因定位在第19號染色體p13.3位點上[3]。第19號染色體是人類所有染色體中基因密度最高的,約有1500個基因,于2004年在Nature雜志上公布了全序列[4]。它具有高G+C含量、高復(fù)制率和高重排率的特點,預(yù)示著該染色體在生物進(jìn)化中有重要意義。其中許多基因與呈孟德爾式遺傳規(guī)律的疾病有關(guān),包括家族性高膽固醇血癥、非胰島素依賴性糖尿病等。人體遭到輻射或其他環(huán)境污染,控制DNA修復(fù)的基因也在這條染色體上。在K562、HepG2、NC65等多種人類細(xì)胞系及大鼠的腦、肺、腎臟、肝臟、胃、結(jié)腸、卵巢、睪丸、甲狀腺和骨髓組織中[2],CIRP均有結(jié)構(gòu)性的表達(dá),并在應(yīng)激原的刺激下表達(dá)升高或降低。

    CIRP蛋白的細(xì)胞定位具有組織特異性。在人和動物的大多數(shù)細(xì)胞中,CIRP位于細(xì)胞核[1],然而在人精子細(xì)胞質(zhì)[5]和非洲爪蟾卵母細(xì)胞質(zhì)[6]中也可檢測到CIRP。有研究者發(fā)現(xiàn)CIRP可在應(yīng)激原的刺激下,由精氨酸甲基化作用支配,從細(xì)胞核遷移至細(xì)胞質(zhì)中,并據(jù)此推測CIRP在細(xì)胞中的位置取決于細(xì)胞的類型和狀態(tài)[6]。

    作為一種重要的生理活性物質(zhì),CIRP主要通過轉(zhuǎn)錄后水平的基因表達(dá)調(diào)控來發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控是細(xì)胞生長和分化過程中最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制之一,會影響多種基因的蛋白表達(dá)水平和細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)的特定位置,從而影響細(xì)胞的分化方向。RNA結(jié)合蛋白是轉(zhuǎn)錄后水平基因表達(dá)調(diào)控的主要承擔(dān)者,調(diào)節(jié)mRNA的剪輯、出核、運輸和細(xì)胞定位等[7],并由此改變細(xì)胞的生理功能。目前對CIRP的研究主要在低溫(32℃)下,其調(diào)控的關(guān)鍵點在于mRNA的翻譯,通過CS-RBD來特異地與靶RNA的特異結(jié)構(gòu)或序列結(jié)合來調(diào)控特定基因表達(dá),從而對環(huán)境信號做出快速反應(yīng)。另外,CIRP結(jié)合到mRNA的5′或3′非翻譯區(qū)(UTR)可以影響翻譯起始的速度和轉(zhuǎn)錄子的穩(wěn)定性。但有一些問題還待進(jìn)一步研究:一個RNA結(jié)合蛋白有多少個目標(biāo)mRNA;RNA結(jié)合蛋白與mRNA的5′或3′UTR結(jié)合是否依賴其他蛋白,以及這些蛋白是如何影響其功能的;上述相互作用是如何增強(qiáng)或阻礙翻譯的。

    1 CIRP與應(yīng)激反應(yīng)

    應(yīng)激是指機(jī)體在受到應(yīng)激原剌激時所出現(xiàn)的以交感神經(jīng)興奮和垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng),以及由此而引起的各種機(jī)能和代謝的改變。應(yīng)激是一種全身性的適應(yīng)性反應(yīng),在生理學(xué)和病理學(xué)中都有非常重要的意義,適當(dāng)?shù)膽?yīng)激對機(jī)體可以產(chǎn)生保護(hù)作用,過度應(yīng)激則會造成傷害。應(yīng)激是一個復(fù)雜的反應(yīng)過程,通過研究它的發(fā)生原理、進(jìn)程及其調(diào)控,使生物體能夠在有效進(jìn)行生理性應(yīng)激的同時,最大限度地降低病理性應(yīng)激及其帶來的損害,無疑對人們?nèi)粘I罴芭R床患者治療都具有指導(dǎo)意義。此前多項研究表明,CIRP的表達(dá)水平受到眾多環(huán)境因素的影響,在低溫[8]、紫外線[9]、高滲[10]、缺氧[11]等應(yīng)激狀態(tài)下,CIRP 發(fā)揮著重要的細(xì)胞保護(hù)作用。

    首先,CIRP的表達(dá)與低溫高度相關(guān),37℃條件下CIRP基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不包含CIRP全長開放讀框,溫和冷處理可顯著提高CIRP的表達(dá)水平,相反熱處理會降低其表達(dá)水平。有研究者將K562、HepG2、NC65等細(xì)胞系由37℃轉(zhuǎn)移至29℃,發(fā)現(xiàn)CIRP基因的表達(dá)水平在前12 h內(nèi)顯著升高,并據(jù)此推測CIRP在冷應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。2006年,Sakurai等[8]發(fā)現(xiàn)低溫條件下CIRP能夠抑制腫瘤壞死因子TNF-γ和環(huán)已酞亞胺介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。2007年Kim等[12]研究表明,來源于擬南芥的CIRP蛋白能顯著提高大腸桿菌對低溫的適應(yīng)能力。2011年本研究小組發(fā)現(xiàn),低溫條件下CIRP可抑制H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[13]。

    除了低溫外,缺氧也是影響CIRP表達(dá)水平的重要因素。氧濃度對于血管神經(jīng)發(fā)育、糖代謝等生理活動有著重要的調(diào)節(jié)作用,當(dāng)氧濃度降低時低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)被活化,HIF-1可以通過上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子(vascu?lar endothelial growth factor,VEGF)和葡萄糖載體1(glucose transporter,Glut1)等蛋白的轉(zhuǎn)錄水平來促進(jìn)血管生成,緩解低氧對生物體造成的損傷。最新的研究發(fā)現(xiàn):①低氧信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與低溫信號通路具有相同的組成元素。受低氧調(diào)控的mRNA與受低溫調(diào)控的mRNA都包含內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(IRES),當(dāng)環(huán)境發(fā)生改變時,大部分mRNA的翻譯水平會受到影響,然而含有IRES元件的mRNA仍可有效翻譯。②CIRP的mRNA序列中存在HIF-1α共有序列結(jié)合位點,低氧環(huán)境可通過HIF-1不依賴的機(jī)制誘導(dǎo)CIRP的表達(dá)[14]。

    此外,大量的體外實驗證明CIRP在紫外線照射及高滲透壓條件下,發(fā)揮著細(xì)胞保護(hù)作用。當(dāng)細(xì)胞受到紫外線照射損傷后,CIRP會由細(xì)胞核轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)中,并通過綁定特定的轉(zhuǎn)錄因子來活化應(yīng)激誘導(dǎo)蛋白,使細(xì)胞迅速對環(huán)境信號做出應(yīng)答[15]。具體過程如下:第一步,CIRP蛋白在應(yīng)激信號的誘導(dǎo)下發(fā)生轉(zhuǎn)位,聚集于細(xì)胞質(zhì)的應(yīng)激顆粒中,并發(fā)生甲基化。C端的甲基化水平?jīng)Q定了CIRP在細(xì)胞中的定位情況,而CIRP的定位情況似乎最終決定了應(yīng)激狀態(tài)下某種mRNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是發(fā)生降解還是發(fā)生易位。第二步,應(yīng)激顆粒中的CIRP蛋白募集特異的mRNA,使它們移入應(yīng)激顆粒。在紫外線照射下,靶向mRNA的3′UTR會直接與CIRP發(fā)生相互作用。最后一步,CIRP蛋白綁定復(fù)制蛋白A及硫氧還蛋白的3′UTR,通過與翻譯元件的相互作用來從翻譯水平調(diào)節(jié)特定mRNA的表達(dá)量。硫氧還蛋白是一種廣泛存在的多功能蛋白,可通過抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)來調(diào)節(jié)細(xì)胞的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),可將H2O2還原為H2O,還可活化HIF-1與VEGF。

    紫外線照射、低氧等應(yīng)激因素除了通過甲基化修飾來調(diào)節(jié)CIRP的表達(dá),還可通過活化GSK3β激酶使CIRP發(fā)生磷酸化,轉(zhuǎn)位到細(xì)胞質(zhì)中綁定硫氧還蛋白基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。因此,深入研究體內(nèi)促使CIRP發(fā)生磷酸化的激酶,從而闡明在不同應(yīng)激條件下CIRP發(fā)揮作用的機(jī)制是下一步研究的熱點。

    2 CIRP與腫瘤發(fā)生

    腫瘤發(fā)生的過程可以分為細(xì)胞永生化、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞侵潤、細(xì)胞轉(zhuǎn)移幾個階段。細(xì)胞過度生長是腫瘤發(fā)生的重要因素,然而有機(jī)體具有精密的機(jī)制用以防止細(xì)胞不受控制的生長和惡變,細(xì)胞衰老就是其中之一。因此,當(dāng)細(xì)胞因為基因突變而避免衰老時,腫瘤就會發(fā)生。1997年,Nishiyama等[1]發(fā)現(xiàn)CIRP在低溫環(huán)境中可調(diào)節(jié)哺乳動物細(xì)胞的周期;2006年,Sakurai等[3]發(fā)現(xiàn)低溫條件下CIRP具有抗凋亡作用;2009年,Artero等[16]發(fā)現(xiàn)低溫等外界刺激引發(fā)的CIRP升高會增加P-ERK1/2的表達(dá)水平,并影響翻譯起始蛋白4EB-P1與S6的磷酸化水平,從而使小鼠胚胎細(xì)胞發(fā)生永生化。上述研究提示,在溫和低溫條件下,內(nèi)源性CIRP的活化可以極大限度地抑制細(xì)胞凋亡。此后的大量研究表明,生理條件下CIRP與腫瘤的發(fā)生具有密切聯(lián)系。有研究分析了193例相同年齡段腫瘤患者的CIRP表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)CIRP表達(dá)升高與腫瘤發(fā)生具有相關(guān)性,33%結(jié)腸癌患者與45%乳腺癌患者的CIRP表達(dá)水平明顯高于對照組。2009年Zeng等[17]發(fā)現(xiàn)抑制CIRP蛋白的活性會降低前列腺癌細(xì)胞(LNCaP,PC-3)的增殖能力,敲除CIRP基因不僅能降低癌細(xì)胞存活率,還能提高癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性。此外有研究證實,HeLa、TERA2等細(xì)胞的生長也會因CIRP表達(dá)的降低而受到抑制。這提示CIRP也可被作為治療癌癥的靶點。

    目前,對CIRP促進(jìn)腫瘤發(fā)生的機(jī)制的看法是:翻譯水平的突變在細(xì)胞轉(zhuǎn)化及腫瘤發(fā)生中起重要作用,在常溫條件下,CIRP可通過與翻譯元件的相互作用來促進(jìn)mRNA的翻譯,加快特定蛋白的合成、刺激細(xì)胞增殖。其詳細(xì)作用機(jī)制尚不明確。

    3 CIRP在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

    1998年,Nishiyama等[18]發(fā)現(xiàn)CIRP位于小鼠神經(jīng)元細(xì)胞核中,氨基酸序列類似于植物晝夜節(jié)律蛋白,可在小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的不同區(qū)域晝夜節(jié)律性表達(dá),白天表達(dá)水平升高,夜間表達(dá)水平下降,并據(jù)此認(rèn)為CIRP對神經(jīng)發(fā)育具有重要的調(diào)節(jié)作用。2008年Stephanie等發(fā)現(xiàn)XCIRP在非洲蟾蜍的前腦發(fā)育中發(fā)揮著不可或缺的作用,敲除XCIRP會使蟾蜍前腦神經(jīng)板異常增大。2010年,Saitoa等[19]將小鼠神經(jīng)干細(xì)胞培養(yǎng)于含或不含表皮生長因子(epidermal growth factor,EGF)的培養(yǎng)基中,發(fā)現(xiàn)去除EGF會增加神經(jīng)干細(xì)胞凋亡率、降低巢蛋白(nestin)陽性細(xì)胞數(shù)量,并促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。然而適當(dāng)?shù)牡蜏貤l件可通過活化CIRP來抑制去除EGF所引發(fā)的干細(xì)胞凋亡與分化,維持神經(jīng)干細(xì)胞的干性。該研究提示CIRP在低溫神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮著重要作用,有望用于神經(jīng)干細(xì)胞的冷凍保存。

    本研究小組1997年從大鼠睪丸中克隆出CIRP基因,多年來一直致力于對CIRP基因的研究[2,20-21]。近年,我們主要探討了CIRP在神經(jīng)保護(hù)方面的作用,發(fā)現(xiàn)在常溫環(huán)境下,CIRP在腦皮層和海馬中低水平表達(dá),在下丘區(qū)僅有微量表達(dá);在低溫環(huán)境下,腦組織中CIRP表達(dá)水平明顯升高,且具有區(qū)域性和時間性差異,下丘腦區(qū)的CIRP表達(dá)增強(qiáng)的出現(xiàn)明顯早于其他腦區(qū)。此外,缺血性損傷可以推遲低溫造成的CIRP的表達(dá),但并不能降低CIRP的表達(dá)量。在此基礎(chǔ)上,我們進(jìn)一步分析了CIRP在低溫條件下對神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用,發(fā)現(xiàn)低溫環(huán)境能通過活化CIRP來抑制H2O2誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡。上述研究結(jié)果提示,CIRP在低溫神經(jīng)保護(hù)中可能發(fā)揮重要作用。

    4 CIRP調(diào)節(jié)生物節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)

    2012年,有關(guān)CIRP的生物學(xué)功能研究有了突破性進(jìn)展。日內(nèi)瓦大學(xué)的Schibler教授揭示了體溫節(jié)律性變動影響“晝夜節(jié)律基因”表達(dá)的分子機(jī)制[22]。他們發(fā)現(xiàn)溫度的變化可調(diào)節(jié)CIRP蛋白的節(jié)律性表達(dá),是體內(nèi)晝夜節(jié)律基因激活的必要條件。我們身體中的大部分細(xì)胞內(nèi)有一個“晝夜節(jié)律調(diào)解系統(tǒng)”,由一組基因組成,周期性變化。研究人員還發(fā)現(xiàn),與大部分調(diào)控蛋白不同,CIRP是通過結(jié)合到某些基因轉(zhuǎn)錄物的RNA上來控制這些基因的表達(dá)并發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的。機(jī)體的許多生理功能如心率、激素分泌、體溫等都與細(xì)胞內(nèi)部晝夜節(jié)律基因表達(dá)的時相及強(qiáng)弱相關(guān),CIRP與這些調(diào)控的關(guān)系正一一解明。同一團(tuán)隊利用開發(fā)的尖端遺傳工程技術(shù)鑒別了活細(xì)胞中幾乎所有與CIRP結(jié)合的靶RNA,得出“在細(xì)胞中CIRP結(jié)合了編碼不同晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器蛋白的轉(zhuǎn)錄物,提高了它們的穩(wěn)定性,使得它們累積”的結(jié)論,說明這種調(diào)節(jié)順序是,溫度變化誘導(dǎo)CIRP表達(dá)發(fā)生變化,再激活下游晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)器基因,引發(fā)機(jī)體發(fā)生生物學(xué)功能改變。這一發(fā)現(xiàn),使我們觀察到的每1℃體溫差異都呈現(xiàn)出新的意義。受到CIRP調(diào)控的這些生化體系中,還發(fā)現(xiàn)了一個參與藥物解毒和代謝的蛋白DBP(albumin D-site-binding protein),它的周期性累積可對藥物代謝起調(diào)節(jié)作用。有些抗癌藥物在早上給予患病的小鼠可導(dǎo)致100%的死亡率,而在晚上接受同樣劑量的小鼠卻全部存活了下來。這表明體內(nèi)生物鐘對藥物的效用和毒性有著極其重要的影響。

    5 CIRP的其他作用

    CIRP除了調(diào)控與晝夜節(jié)律相關(guān)基因的表達(dá)強(qiáng)度外,可能也參與其他細(xì)胞過程,如細(xì)胞周期進(jìn)程及細(xì)胞黏著相關(guān)功能。實驗證實,肝細(xì)胞再生依賴這一調(diào)節(jié)過程[23]。還有研究表明,CIRP在胚胎發(fā)育、動物冬眠等活動中也起重要作用。Saito等[24]發(fā)現(xiàn)牛蛙腦中CIRP的表達(dá)量受到季節(jié)的影響,夏季表達(dá)降低,冬季則顯著升高,并據(jù)此推測CIRP表達(dá)變化與動物冬眠相關(guān),可能在冬眠過程中發(fā)揮一定的作用。2008年Kenkichi等[25]以日本樹蛙為模型再次證實CIRP的表達(dá)量與動物冬眠之間存在著一定的關(guān)系。盡管觀察到了上述現(xiàn)象,CIRP在動物冬眠中所發(fā)揮的具體作用還有待進(jìn)一步研究。在原腸(胚)形成過程中CIRP高表達(dá),有研究者降低了非洲爪蟾胚胎中CIRP的表達(dá)量,發(fā)現(xiàn)超過半數(shù)的胚胎在22細(xì)胞期時死亡,此外該研究者還發(fā)現(xiàn)在胚胎發(fā)育至32細(xì)胞期時降低CIRP的表達(dá)量會導(dǎo)致胎腎發(fā)育異常。

    6 結(jié)語

    綜上所述,CIRP作為一種冷應(yīng)激狀態(tài)下大量表達(dá)的RNA結(jié)合蛋白,廣泛參與細(xì)胞的各種生理過程,并在其中發(fā)揮重要作用。有關(guān)CIRP的研究將有助于揭示應(yīng)激反應(yīng)的分子機(jī)制,其在神經(jīng)元缺氧狀態(tài)下抗凋亡作用的發(fā)現(xiàn),也為神經(jīng)保護(hù)藥物開發(fā)提供了新的實驗依據(jù)。鑒于其表達(dá)改變會對細(xì)胞生長周期帶來影響的特點,我們也思考其抑制腫瘤細(xì)胞生長的可能性。有關(guān)CIRP的研究已取得了可喜進(jìn)展,今后還有很多領(lǐng)域吸引我們的關(guān)注,如與CIRP發(fā)生結(jié)合的眾多mRNA,其編碼的蛋白質(zhì)在體內(nèi)具有何種功能,是如何被調(diào)節(jié)的;CIRP與靶mRNA的結(jié)合是否依賴上游蛋白的調(diào)節(jié);CIRP在神經(jīng)元保護(hù)功能中的作用機(jī)制等。溫和的低溫條件是誘導(dǎo)哺乳動物細(xì)胞產(chǎn)生重組蛋白的有效工具。在32~33℃條件下,CHO細(xì)胞產(chǎn)生重組蛋白的效率遠(yuǎn)高于37℃。已知低溫保護(hù)可用于包括心臟外科、神經(jīng)外科、器官移植中的器官轉(zhuǎn)運等多個領(lǐng)域,低溫對心臟停搏或中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血的治療及預(yù)后具有重要意義。還有文獻(xiàn)報道,哺乳動物對溫和低溫產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)與長時間航天旅行相似。我們認(rèn)為,由溫度改變引發(fā)的CIRP表達(dá)量的改變,進(jìn)而造成下游一系列的生物學(xué)改變,其對生命過程的意義值得深入研究。

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