嗜酸性筋膜炎與系統(tǒng)性硬化癥臨床特點比較

王泉麗，張改連，張莉蕓，李小峰

(山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院 山西大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，太原 030032)

嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis，EF)又稱伴嗜酸粒細(xì)胞增高性彌漫性筋膜炎，常伴外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，是一種以筋膜發(fā)生彌漫性腫脹硬化為特征的少見疾病。臨床上可表現(xiàn)為肢體腫脹、硬化，類似于系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)。關(guān)于EF的報道國內(nèi)外僅限臨床病例報告和小樣本回顧性分析，未見其與SSc的對比研究。本文旨在回顧性分析EF患者的臨床特點，并與SSc進(jìn)行比較，以提高臨床醫(yī)務(wù)工作者對EF的認(rèn)識。

資料與方法

資料來源

收集山西大醫(yī)院和山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2002年5月至2013年5月EF住院患者資料，以及2011年12月至2014年8月山西大醫(yī)院確診為SSc的住院患者資料，并分別納入EF組和SSc組。EF診斷結(jié)合典型臨床表現(xiàn)、外周血嗜酸粒細(xì)胞增高及組織病理學(xué)檢查等綜合判斷。SSc診斷符合1980年美國風(fēng)濕病學(xué)會SSc分類標(biāo)準(zhǔn)。

臟器受累定義

全身非特異性癥狀：發(fā)熱、乏力、體重下降等全身癥狀。心臟受累：心臟損害符合心絞痛、心肌梗死、左心功能不全或右心功能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)中1項，或心電圖檢查顯示致命性心律失常，或超聲心動圖檢查提示心臟房室增大。腎臟受累：蛋白尿和(或)血尿和(或)腎功能異常。胃腸道受累：有持續(xù)存在或反復(fù)出現(xiàn)的消化道癥狀，或經(jīng)胃鏡、上消化道造影證實為食管、胃黏膜異常。肺部受累：典型臨床癥狀和影像學(xué)證實的肺間質(zhì)性改變、肺動脈高壓、胸腔積液、多發(fā)性結(jié)節(jié)影。血液系統(tǒng)受累：出現(xiàn)外周血白細(xì)胞、紅蛋白、血小板計數(shù)任何1項減少。神經(jīng)系統(tǒng)受累：需要神經(jīng)系統(tǒng)體征和肌電圖支持。

發(fā)病前誘因定義

發(fā)病前有明確劇烈運動、勞累、外傷或感染史。

實驗室指標(biāo)異常

白細(xì)胞減少：外周血白細(xì)胞計數(shù)<4.0×109/L。貧血：男性血紅蛋白<125 g/L，女性血紅蛋白<115 g/L。血小板減少：血小板計數(shù)<125×109/L。嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)升高：嗜酸粒細(xì)胞計數(shù)>0.52×109/L。紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)升高：男性>15 mm/1 h，女性>20 mm/1 h。C反應(yīng)蛋白(C reactive prolein，CRP)升高：>8.0 mg/L。免疫球蛋白升高：IgA>4.53 g/L，IgG>15.6 g/L，IgM>2.74 g/L。白蛋白減少：白蛋白水平<40 g/L?？购丝贵w(anti nuclear antibody，ANA)陽性>1∶100。

方法

收集EF和SS患者的一般資料、首發(fā)癥狀、皮膚損害、臟器受累情況、實驗室指標(biāo)、病理檢查、治療及預(yù)后，并進(jìn)行比較。

統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

EF組共納入12例患者，其中男9例，女3例，男女比為3∶1；SSc組共納入24例患者，男3例，女21例，男女比為1∶7；兩組性別構(gòu)成相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，EF組男性多見而SSc組女性多見(P<0.001)。EF患者均無家族病史。

EF組平均年齡為(35.3±11.1)歲，平均發(fā)病年齡為(34.3±11.0)歲，平均病程為7.0(6.5)個月；SSc組平均年齡為(55.2±10.0)歲，平均發(fā)病年齡為(48.5±11.9)歲，平均病程為80(108)個月；兩組就平均年齡、平均發(fā)病年齡和平均病程比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。

EF組中5例(42%)發(fā)病前有誘因，包括勞累或劇烈運動史(3例)、明確創(chuàng)傷史(1例)、感染史(1例)，SSc組發(fā)病前均無明確誘因，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

首發(fā)癥狀

EF組最常見首發(fā)癥狀為肢體腫脹/硬化伴疼痛(50%)，其次為因皮膚緊繃所至關(guān)節(jié)疼痛(33%)。SSc組以雷諾現(xiàn)象(54%)為最常見的首發(fā)表現(xiàn)，其次為肢體腫脹/硬化(33%)。SSc組中以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀者高于EF組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。以肢體腫脹/硬化為首發(fā)表現(xiàn)者在兩組中均有較高比例，但EF組多同時伴疼痛，而SSc組無明顯疼痛(P<0.05)(表1)。

皮損分布和表現(xiàn)

分布：EF組最常見皮膚受累部位為前臂(83%)，其次為下肢(75%)、手背(25%)及頸部(17%)。SSc組最常見受累部位為前臂(100%)及手背(100%)，其次為手指(92%)、顏面部及下肢(33%)、軀干(29%)、頸部(21%)。EF組手背、下肢、顏面部及手指皮膚受累者低于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而前臂、軀干及頸部皮膚受累者兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表現(xiàn)：EF組最常見皮損表現(xiàn)為皮膚硬化，與皮下部組織緊貼，皮膚表面凹凸不平，可見硬化處沿淺表靜脈走向所出現(xiàn)的凹陷性條狀溝(8/12，67%)；其次為彌漫性水腫(2/12，17%)。所有24例(100%)SSc組患者都出現(xiàn)皮膚失去彈性，與皮下組織黏連，不能提起。

臟器受累

EF組臟器受累包括全身非特異性癥狀(5/12，42%)，表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和體重下降。神經(jīng)系統(tǒng)(2/12，17%)，表現(xiàn)為受累肢體麻木不適，肌電圖示神經(jīng)源性損害。血液系統(tǒng)受累(2/12，17%)表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。肺部受累和胃腸受累各有1例患者(8%)，分別表現(xiàn)為肺部結(jié)節(jié)和食欲不振。未見心臟和血液系統(tǒng)受累、關(guān)節(jié)炎和雷諾現(xiàn)象。

SSc組臟器受累更為多見，最常見為肺部受累(21/24，88%)，這21例患者均表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維，其中4例肺動脈高壓，1例出現(xiàn)胸腔積液。其次為胃腸道受累(14/24，58%)，表現(xiàn)為食欲不振、腹脹、反酸、燒心等，6例胃鏡檢查示萎縮性胃炎。心臟受累(8/24，33%)患者中3例為心絞痛，1例為心肌梗死，4例為左心功能不全。血液系統(tǒng)受累(8/24，33%)，表現(xiàn)為貧血、白細(xì)胞、血小板減少。全身非特異性癥狀(6/24，25%)表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力和體重下降。腎臟受累(4/24，17%)表現(xiàn)為尿蛋白陽性和腎功能異常。神經(jīng)系統(tǒng)受累(3/24，13%)相對少見，表現(xiàn)為肢體麻木，肌電圖示神經(jīng)源性損害。其他常見臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎8例(33%)和雷諾現(xiàn)象23例(96%)。

表1　EF和SSc患者首發(fā)癥狀比較

EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系統(tǒng)性硬化癥

表2　EF和SSc患者皮損分布比較

EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系統(tǒng)性硬化癥

EF組患者肺部、心臟、胃腸道、血液系統(tǒng)受累發(fā)生率均低于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；而雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎發(fā)生率低于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組非特異癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)和腎臟受累差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

實驗室指標(biāo)

EF組最常見實驗室異常指標(biāo)為嗜酸粒細(xì)胞升高(7/12，58%)，而SSc組患者最常見ANA陽性(20/21，95%)。EF組嗜酸粒細(xì)胞升高發(fā)生率高于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而ANA陽性發(fā)生率低于SSc組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。而抗SCL-70抗體、血清白蛋白、免疫球蛋白、ESR、CRP在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)(表3)。

病理學(xué)檢查

EF組10例患者進(jìn)行病變部位組織病理學(xué)檢查，10例均存在不同程度膠原纖維組織增生，4例出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞浸潤，8例為非特異性炎細(xì)胞浸潤。SSc組中2例患者行病變部位組織病理學(xué)檢查，均表現(xiàn)為真皮層增厚，慢性炎細(xì)胞侵潤，無纖維組織增生。

磁共振檢查

EF組6例患者進(jìn)行病變部位磁共振掃描，5例在T2W2抑脂圖像上受累筋膜顯示相對高信號；3例顯示淺、深筋膜增厚，其中1例筋膜增厚10倍以上；1例未見明顯異常。

治療

EF組12例患者均使用糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)，其中11例同時加用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺50 mg/d或每2～3周0.2～0.6 g；來氟米特10 mg/d；青霉胺0.25 g/d；甲氨蝶呤12.5 mg/周)。隨訪0.5個月～1年10個月，治療后皮膚緊硬完全緩解5例(42%)，皮膚硬度、疼痛明顯好轉(zhuǎn)7例(58%)，系統(tǒng)受累均回復(fù)正常。

SSc組中除1例放棄治療外，余23例均接受藥物治療。23例患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松0.5～1.0 mg·kg-1·d-1)，均加用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺每2～3周0.2～0.4 g；來氟米特10 mg/d；青霉胺0.25 g/d；硫唑嘌呤50 mg/d；嗎替麥考酚酯0.75 g/d；甲氨蝶呤10 mg/周；雷公藤20 mg，3次/d)。隨訪3個月～4年，經(jīng)治療后皮膚硬度、雷諾現(xiàn)象好轉(zhuǎn)者20例(83%)，無明顯改善者4例(17%)，未出現(xiàn)皮膚緊硬完全緩解患者。肺部受累臨床表現(xiàn)改善最明顯，咳嗽、咯痰和氣短均明顯好轉(zhuǎn)，但影像學(xué)改變不明顯。其次為胃腸道及血液系統(tǒng)，神經(jīng)、腎臟受累改善最差。

討　　論

EF是一種以筋膜發(fā)生彌漫性腫脹硬化為特征，常伴嗜酸粒細(xì)胞增多，病變可延伸到真皮，出現(xiàn)類似系統(tǒng)性硬化病的表現(xiàn)。SSc是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚、纖維化為特征，可致心、肺、腎和消化道等多個系統(tǒng)的自身免疫性疾病，是常見的結(jié)締組織病之一。關(guān)于EF是否為一種獨立性疾病及其與硬皮病的關(guān)系，目前主要有2種觀點，一種認(rèn)為EF與硬皮病密切相關(guān)，不是獨立疾病[1]；另一種認(rèn)為EF無論從臨床表現(xiàn)、病理組織變化和激素治療效果都具有特征性，可能是一種獨立疾病[2]。

表3　SSc和EF患者實驗室指標(biāo)比較

Table 3　Comparison of laboratory levels between patients with SSc and EF　[nN(%)]

表3　SSc和EF患者實驗室指標(biāo)比較

組別嗜酸粒細(xì)胞升高免疫球蛋白升高CRP升高ESR升高白蛋白下降A(chǔ)NA陽性抗SCL?70抗體陽性EF組7∕12(58)4∕12(33)2∕7(29)3∕11(27)2∕8(25)2∕8(25)0∕8(0)SSc組0∕24(0)4∕18(22)4∕24(17)8∕23(35)4∕24(17)20∕21(95)5∕21(24)P值<0 0010 6780 5961 0000 625<0 0010 283

N：進(jìn)行該項目檢查的所有人數(shù)；EF：嗜酸性筋膜炎；SSc：系統(tǒng)性硬化癥；CRP：C反應(yīng)蛋白；ESR：紅細(xì)胞沉降率；ANA：抗核抗體

本研究對EF和SSc臨床特點進(jìn)行比較，結(jié)果示EF患者在發(fā)病前多有一定誘因，如劇烈運動、勞累、外傷、感染等，不同于SSc。本文5例(42%)EF患者發(fā)病前有明確誘因，包括勞累或劇烈運動(3例)、創(chuàng)傷(1例)、感染(1例)，而SSc患者一般為隱匿起病，發(fā)病前無明確誘因。有報道顯示，至少66%的EF患者在發(fā)病前有過度體力活動[3- 4]。有研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量L-色氨酸[5]或支原體感染[6]與EF的發(fā)病有關(guān)，提示損傷或環(huán)境因素可能在EF發(fā)病過程中起重要作用。Abeles等[7]報道了EF患者組織活檢示皮損部位存在免疫球蛋白和(或)補(bǔ)體沉積。本研究中EF組4例患者免疫球蛋白升高，2例ANA陽性，考慮EF可能為一種自身免疫病。另有文獻(xiàn)報道了互為姐弟的2例患者存在相同的人類白細(xì)胞抗原且均患EF[8]，提示遺傳因素可能參與EF發(fā)病。本研究EF患者均無家族史，未發(fā)現(xiàn)遺傳傾向，可能與收集病例較少有關(guān)。結(jié)合本研究病例特點及相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為EF可能是一種主要受損傷或環(huán)境因素影響、遺傳因素參與發(fā)病的自身免疫性疾病。

本研究對EF和SSc的流行病學(xué)特點分析顯示，EF患者以男性多見，平均年齡及發(fā)病年齡均偏小，最早在14歲即可發(fā)病，且起病急、病程短；SSc患者以女性多見，多在30歲后發(fā)病，多數(shù)發(fā)病年齡在50歲以上，病程相對較長。

EF和SSc患者首發(fā)癥狀與皮膚受累部位不盡相同。EF患者最常見的首發(fā)癥狀為肢體腫脹/硬化伴疼痛，而SSc患者則以雷諾現(xiàn)象最為常見。EF患者以前臂(83%)為最常受累部位，極少累及軀干、手指、顏面部皮膚；SSc患者除前臂及手背部皮膚受累外，包括手指、軀干及顏面部的其他部位皮膚也可累及。兩種疾病皮損演變亦有較大差異，EF患者表現(xiàn)為水腫，繼而硬化，與皮下部組織緊貼，觸之堅硬，皮紋正常，當(dāng)握拳或肢體上舉時皮膚表面凹凸不平，可見硬化處沿淺表靜脈走向所出現(xiàn)的凹陷性條狀溝；而SSc患者一般為非凹陷性腫脹，緊繃感，后皮膚逐漸失去彈性，與皮下組織黏連，不能提起，皮膚呈蠟樣光澤。因此，查體時應(yīng)注意觀察，以便進(jìn)行鑒別診斷。

本研究還發(fā)現(xiàn)，EF和SSc患者的系統(tǒng)受累存在差異。EF患者臟器受累以全身非特異性癥狀最常見，其次為神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肺和胃腸道受累，但程度較輕，對癥治療預(yù)后良好。而SSc患者系統(tǒng)受累多侵犯重要臟器，最常見為肺，胃腸道、心臟、血液系統(tǒng)和全身非特異性癥狀次之，如不積極治療，預(yù)后較差。以往研究顯示，EF患者較少出現(xiàn)系統(tǒng)受累[9]，但近年相關(guān)報道卻逐年增加。Killen等[10]報道了1例EF患者同時伴有肺間質(zhì)性病變及胸膜增厚。Doyle等[11]報道了EF可累及筋膜肌腱、肌肉、食管、肺、骨髓和甲狀腺等臟器。因此，對于已確診的EF患者也應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)評估。

本研究對EF和SSc患者實驗室指標(biāo)進(jìn)行了比較。結(jié)果顯示，SSc患者ANA陽性者(83%)更為多見，而EF組發(fā)生率僅為25%。然而，EF患者嗜酸粒細(xì)胞增高(58%)比例較高，SSc患者嗜酸粒細(xì)胞均在正常范圍。文獻(xiàn)對于EF患者外周血嗜酸粒細(xì)胞增高范圍報道不同，Rodnan首次報道一般為9%～10%，最高可達(dá)95%。本研究10例進(jìn)行皮損處組織病理學(xué)檢查的EF患者種4例出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞侵潤，余患者主要為非特異性炎細(xì)胞浸潤。這與吳嬋媛等[12]得研究結(jié)果相似，12例EF患者行肌筋膜活檢，僅3例見少量嗜酸粒細(xì)胞浸潤。本研究SSc組僅2例患者行病理學(xué)檢查，未見嗜酸粒細(xì)胞侵潤。血或組織中嗜酸粒細(xì)胞增高可能為EF和SSc的鑒別診斷依據(jù)，但尚需進(jìn)一步擴(kuò)大病例殊異證實。

本研究6例EF患者進(jìn)行病變部位磁共振檢查，5例在T2W2抑脂圖像上受累筋膜顯示相對高信號，3例顯示淺、深筋膜增厚。Moulton等[13]研究顯示，EF患者磁共振檢查特點為受累筋膜信號強(qiáng)度增強(qiáng)，與本文研究類似，且與疾病活動度呈正相關(guān)。而Frite和Horger[14]則認(rèn)為，硬皮病患者磁共振檢查特征為局限于真皮和表皮內(nèi)，筋膜受累少見。推測受累筋膜信號強(qiáng)度增強(qiáng)可作為EF和SSc患者的鑒別診斷依據(jù)。

綜上所述，本研究表明，EF和SSc在誘發(fā)因素、流行病學(xué)特點、首發(fā)表現(xiàn)、臟器受累、實驗室檢查和治療反應(yīng)等方面均有明顯差異，可能為二種獨立性疾病，了解并仔細(xì)分析這些特點有助于EF和SSc的鑒別診斷。

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