人源化白細(xì)胞介素-6受體抗體在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用

鄭西希，張奉春

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

RA藥物治療現(xiàn)狀

近十幾年，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的治療已取得長足發(fā)展，多種生物制劑通過抑制炎性反應(yīng)各環(huán)節(jié)來發(fā)揮作用，使RA治療有了更多選擇。這些生物制劑包括阻止T淋巴細(xì)胞活化的阿巴西普(abatacept)，阻斷B淋巴細(xì)胞活化的利妥昔單抗(rituximab)，針對炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α的英夫利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)，針對白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1的阿那白滯素(anakinra)和針對IL-6的托珠單抗[1]。

2013年，歐洲風(fēng)濕病防治聯(lián)合會(european league against rheumatism，EULAR)藥物治療指南推薦，治療RA應(yīng)盡早使用甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)；對MTX和(或)其他傳統(tǒng)緩解病情抗風(fēng)濕藥(disease modifying antirheumatic drug，DMARD)伴或不伴激素治療應(yīng)答不佳的患者，應(yīng)開始MTX聯(lián)合生物制劑(TNF拮抗劑、阿巴西普或托珠單抗，特定情況下也可選用利妥昔單抗)的聯(lián)合方案[2]。

作為首先上市且在臨床應(yīng)用廣泛的生物制劑，TNF抑制劑的療效已得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)肯定，并革新了RA的治療方案。1項(xiàng)薈萃分析納入了13項(xiàng)TNF抑制劑的雙盲隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示TNF抑制劑在難治性RA患者中的療效明顯優(yōu)于安慰劑對照且能抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞進(jìn)展[3]。該項(xiàng)分析還發(fā)現(xiàn)，對于MTX治療失敗的患者，TNF抑制劑單藥治療的療效也不佳[4]。盡管TNF抑制劑的療效已得到廣泛肯定，但仍有難治性RA患者對這類藥物反應(yīng)不佳。由此看來，RA的發(fā)病過程并非單一通路，仍需不斷研究新的靶向藥物。

托珠單抗是一種人源性抗IL-6受體(IL-6 receptor，IL-6R)單克隆抗體，可通過與IL-6受體結(jié)合抑制IL-6的生物學(xué)作用。該藥已通過各期臨床實(shí)驗(yàn)，在日本、歐洲和美國先后獲得許可，用于治療RA和幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。近年來，多項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)研究了托珠單抗在RA治療中的有效性及安全性。本文將綜述人源化IL-6R抗體尤其是托珠單抗單藥治療在RA治療中的新進(jìn)展。

IL-6在RA發(fā)病機(jī)制中的作用

IL-6是由T、B淋巴細(xì)胞和肝細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的一類具有廣泛生物學(xué)活性的小分子蛋白，它能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生急性期蛋白，并激活補(bǔ)體、誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子釋放和刺激中性粒細(xì)胞趨化，加強(qiáng)炎性反應(yīng)。IL-6還可誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞分化和產(chǎn)生抗體，介導(dǎo)RA患者產(chǎn)生自身抗體和類風(fēng)濕因子[5]。

在關(guān)節(jié)囊局部，IL-6活化內(nèi)皮細(xì)胞使之釋放IL-8和單核細(xì)胞趨化因子，并高表達(dá)黏附分子，加強(qiáng)白細(xì)胞向炎性部位聚集。IL-6還可刺激滑膜細(xì)胞增殖，加強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)翳形成。IL-6與IL-1共同作用使基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)量增加，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞。這是IL-6在RA發(fā)病中的重要機(jī)制[6]。

在RA的發(fā)病過程中，大量T淋巴細(xì)胞在炎性區(qū)域聚集和停留導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性炎性狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)表明，IL-6可通過gp130-STAT3信號通路抑制T淋巴細(xì)胞凋亡，并引起T淋巴細(xì)胞遷移失調(diào)和過度活化[7]。人為阻斷可溶性IL-6R可減輕RA動物模型癥狀，這些為IL-6R抗體治療RA提供了理論基礎(chǔ)[8]。

托珠單抗在RA患者的應(yīng)用

療效

托珠單抗是第一個(gè)人源性IL-6R抗體，它是通過對小鼠抗人IL-6R抗體進(jìn)行互補(bǔ)決定區(qū)移植而得到的人源化單克隆抗體，其抗原性較低并有較長的半衰期。托珠單抗通過與IL-6競爭結(jié)合位點(diǎn)而抑制IL-6向胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號，阻斷IL-6的生物學(xué)活性，抑制炎性反應(yīng)[9]。

已有多項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照Ⅲ期臨床研究結(jié)果證明了IL-6R抗體的療效和安全性。國內(nèi)也已經(jīng)完成了該藥的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。關(guān)于托珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)DMRAD治療RA的研究進(jìn)展已于近期被歸納發(fā)表[9]，托珠單抗單藥治療的幾項(xiàng)大規(guī)模臨床研究見表1[10-14]。

表1　托珠單抗單藥治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究

DMARD：改變病情抗風(fēng)濕藥；MTX：甲氨蝶呤；TCZ：托珠單抗；PBO：安慰劑；ADA：阿達(dá)木單抗

為探究托珠單抗的治療劑量，Maini等[15]進(jìn)行了CHARISMA(clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events)研究。該研究將359例對MTX治療反應(yīng)不佳的活動性RA患者隨機(jī)分組，并分別給予不同劑量的托珠單抗、托珠單抗聯(lián)合MTX或MTX聯(lián)合安慰劑。16周后發(fā)現(xiàn)，2 mg/kg托珠單抗單藥治療效果與MTX單獨(dú)治療相似，8 mg/kg托珠單抗或8 mg/kg托珠單抗聯(lián)合MTX組的RA疾病活動性評分系統(tǒng)(disease activity score in 28 joints，DAS28)較MTX聯(lián)合安慰劑組顯著降低。試驗(yàn)組的ACR20、50、70緩解率也顯著高于MTX聯(lián)合安慰劑組。2007和2009年的2項(xiàng)試驗(yàn)均是以DMARD治療失敗患者為研究對象比較托珠單抗與DMARD的療效，結(jié)果均顯示托珠單抗療效更佳；其中，2007的試驗(yàn)還通過修訂Sharp評分的改變說明了托珠單抗單藥治療可明顯減少骨破壞，托珠單抗組評分為0.9而對照組為3.2(P<0.001)[10-11]。這些試驗(yàn)有力地證明了單獨(dú)應(yīng)用托珠單抗在難治性RA患者中的療效。

早期的臨床試驗(yàn)均是在難治性RA患者中進(jìn)行的，而Jones[12]的試驗(yàn)對象是未經(jīng)過MTX治療或MTX治療有效的RA患者，研究對比了MTX與及托珠單抗對于這些患者的療效，結(jié)果示，托珠單抗在初治患者中的療效也略優(yōu)于MTX。

目前，多數(shù)上市的生物制劑需要與MTX聯(lián)合使用才能達(dá)最優(yōu)療效。為了研究托珠單抗是否需要聯(lián)合MTX使用，ACT-RAY研究將512例活動性RA患者隨機(jī)分為托珠單抗聯(lián)合MTX組和托珠單抗單藥治療組，經(jīng)過24周治療，兩組達(dá)DAS28<2.6的比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，影像學(xué)改善也沒有明顯差別；兩組不良事件發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，MTX聯(lián)合托珠單抗組肝酶升高事件略多發(fā)；該試驗(yàn)證實(shí)，單獨(dú)使用IL-6R抗體的療效與加用MTX相似[13]。然而，在TNF抑制劑與MTX的比較中，依那西普及阿達(dá)木單抗單藥治療均不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的MTX治療[4，16-17]。因此，托珠單抗是唯一單獨(dú)使用時(shí)療效與MTX無差異的生物制劑。很多RA患者由于無法耐受MTX的不良反應(yīng)而無法繼續(xù)治療，造成疾病進(jìn)展和生活質(zhì)量下降，這些患者可以考慮換用托珠單抗治療。治療RA的生物制劑種類繁多，需要更多證據(jù)直接對比不同生物制劑的療效以指導(dǎo)臨床用藥。Gabay等[14]的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較了托珠單抗和阿達(dá)木單抗治療RA的療效，結(jié)果顯示托珠單抗組緩解率及DS28<2.6比例均高于阿達(dá)木單抗組(P<0.001)，而不良事件發(fā)生率兩組類似。

值得一提的是，有患者經(jīng)托珠單抗治療后其貧血好轉(zhuǎn)。這可能由于IL-6可以促進(jìn)肝臟產(chǎn)生鐵調(diào)素，抑制鐵的釋放和吸收，誘發(fā)貧血；抑制IL-6則可增加鐵吸收利用，糾正貧血[18]。以上研究結(jié)果表明，托珠單抗可作為一線生物制劑治療難治性RA患者，其療效略優(yōu)于TNF抑制劑。由于IL-6R抑制劑與TNF抑制劑作用于RA發(fā)生的不同通路，將托珠單抗作為二線生物制劑較應(yīng)用另一種TNF抑制劑更有助于改善療效。對于MTX或其他傳統(tǒng)DMRAD不能耐受者，托珠單抗單藥治療也是一種值得考慮的治療選擇。

安全性

托珠單抗作為較新的生物制劑，其安全性也是焦點(diǎn)問題。1項(xiàng)長期隨訪研究對143例接受托珠單抗治療的難治性活動RA患者隨訪5年，托珠單抗治療的平均時(shí)間為66.7個(gè)月；32例(22.0%)因?yàn)椴涣际录顺?；發(fā)生嚴(yán)重不良事件者77例(53.8%)，主要包括關(guān)節(jié)手術(shù)(14.0%)、肺炎(6.3%)、帶狀皰疹(4.9%)等，其中25例發(fā)生嚴(yán)重感染，最常見的是肺炎及帶狀皰疹；17例出現(xiàn)2級中性粒細(xì)胞減少，均自行恢復(fù)且未出現(xiàn)嚴(yán)重感染；治療12個(gè)月后，平均空腹血總膽固醇略升高但無持續(xù)增高趨勢，37例患者在治療開始后加用他汀類藥物控制血脂；一過性谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶二度升高發(fā)生率分別為6.3%和9.8%，無一例出現(xiàn)爆發(fā)性肝炎[19]。由于上市后隨訪發(fā)現(xiàn)有患者結(jié)核再次活動的情況，所以多數(shù)臨床試驗(yàn)排除了結(jié)核桿菌毒素篩查陽性的患者，并且建議使用托珠單抗前進(jìn)行結(jié)核病篩查，活動性結(jié)核是托珠單抗的禁忌證[20]。1項(xiàng)納入3881例使用托珠單抗治療的RA患者的隨訪研究提示，感染發(fā)生率為30.8件事件/100人-年，嚴(yán)重感染發(fā)生率為9.1件事件/100人-年，長期隨訪中血脂異常發(fā)生率較高，但這種血脂升高與心血管事件的關(guān)系尚未確定[21]。

托珠單抗嚴(yán)重感染事件發(fā)生率與TNF抑制劑基本相同[21-22]，與其他生物制劑亦無差別[23]。一過性中性粒細(xì)胞減少和血脂異常是妥珠單抗較為常見的不良反應(yīng)，所以在開始治療前，應(yīng)先對患者行心血管系統(tǒng)、肝臟及呼吸系統(tǒng)的全面評估。

結(jié)論及展望

目前，已有充分的臨床試驗(yàn)證據(jù)證實(shí)了托珠單抗在RA患者中的療效及安全性，大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)也證實(shí)了該藥在MTX有效及難治性RA患者中的療效，托珠單抗作為一線或二線藥物均可緩解病情、防止疾病進(jìn)展。同時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用托珠單抗療效不劣于其與MTX合用，這使其成為唯一可不與MTX合用即可達(dá)到良好療效的生物制劑。MTX是RA治療的基石，但其不良反應(yīng)也影響了患者的生活質(zhì)量，妥珠單抗單藥使用的良好療效為這些患者帶來了新的選擇。盡管如此，仍有一些問題需要更多大規(guī)模試驗(yàn)及長期隨訪來闡明，如開始治療的時(shí)機(jī)、患者的選擇、治療的療程及后期最佳的減量方法，以及托珠單抗和其他生物制劑療效的比較等。

托珠單抗在我國剛剛上市，由于價(jià)格昂貴，其上市后的成本效益研究也將是重要問題。托珠單抗的臨床療效證實(shí)了抑制IL-6通路在RA及其他慢性炎性疾病中的重要作用，這也激發(fā)了研究者們對這一通路進(jìn)行深入研究的熱情，針對同一通路的其他生物制劑也在研制中。這類藥物在其他自身免疫性疾病中的作用也需要更多試驗(yàn)來驗(yàn)證。

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