貝赫切特綜合征合并骨髓增生異常綜合征臨床分析

黃新翔，王來(lái)芳，王　立，趙　清，鄭文潔，趙　巖，曾小峰，張奉春

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

貝赫切特綜合征(Beh?et’s syndrome，BS)，原稱白塞病(Beh?et’s disease，BD)，是病因不明的慢性系統(tǒng)性血管炎性疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的口腔和(或)外陰潰瘍，也可出現(xiàn)皮膚、胃腸道、眼、神經(jīng)、血管和關(guān)節(jié)等部位病變。臨床中BS合并血液系統(tǒng)改變并不少見(jiàn)[1]，部分甚至合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如白血病、淋巴瘤、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)等[2]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于BS合并血液系統(tǒng)惡性腫瘤特別是MDS的文獻(xiàn)多以個(gè)案為主，缺乏大樣本分析。本研究回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院BS合并MDS患者臨床資料，以提高醫(yī)務(wù)工作者的認(rèn)識(shí)。

資料與方法

病例來(lái)源

收集北京協(xié)和醫(yī)院1994年1月至2013年12月BS合并MDS住院患者的臨床資料。BS診斷符合國(guó)際研究小組1990年制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]或BS國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)修訂小組提出的新標(biāo)準(zhǔn)[4]。MDS診斷依據(jù)國(guó)際FAB協(xié)作組的診斷和分型標(biāo)準(zhǔn)[5]，并由血液科醫(yī)師確定診斷。

研究方法

回顧性分析所有納入患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、MDS類(lèi)型、染色體檢查結(jié)果、各系統(tǒng)受累情況，以及治療等臨床資料。隨機(jī)抽取同期住院的不伴惡性腫瘤的610例BS患者進(jìn)行比較。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

BS合并MDS 28例，占同期BS住院患者3.4%(28/816)，男13例，女15例，男女性別比為0.87∶1，年齡為16～72歲，平均(43.8±12.2)歲。

所有28例患者中，40～49歲人數(shù)最多(11例)，其次分別為50～59歲(7例)、30～39歲(6例)和10～19歲(2例)，60～69歲和70～79歲分別有1例。40歲以上患者共20例，占71.4%。

BS與MDS診斷間隔時(shí)間為-9～21年，中位時(shí)間為2.75年。其中，18例(64.3%)患者BS先于MDS出現(xiàn)，間期為0.08～21.00年，中位數(shù)間期7年；6例(21.4%)BS與MDS同時(shí)診斷；4例(14.3%)BS在MDS后出現(xiàn)，間期為0.42～9.00年，中位數(shù)間期2.75年。

MDS類(lèi)型

28例BS合并MDS患者，7例未進(jìn)一步分型，難治性貧血(MDS-refractory anemia，MDS-RA)13例，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(MDS-refractory anemia with ringed sideroblasts，MDS-RAS)3例(1例同時(shí)合并乳腺癌)，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(MDS-refractory anemia with excess of blasts，MDS-RAEB)3例[1例由MDS-RAEB轉(zhuǎn)為急性髓細(xì)胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)]，難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型(MDS-refractory anemia with excess of blasts in transformation，MDS-RAEB-t)轉(zhuǎn)為AML者1例， 慢性粒-單核細(xì)胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia，CMML)轉(zhuǎn)為AML-M5b者1例。轉(zhuǎn)變?yōu)锳ML的3例患者中，1例為MDS先于BS出現(xiàn)，另外2例為BS先于MDS出現(xiàn)，從確診MDS到轉(zhuǎn)為AML的時(shí)間分別為4.6、0.6和0.3年。

染色體檢查結(jié)果

10例患者行染色體檢查，異常者9例(90%)。5例存在8號(hào)染色體三體異常(50%)，其中2例還同時(shí)合并其他染色體異常，包括10號(hào)染色體三體(+10)、出現(xiàn)標(biāo)記染色體(+Mar)和20號(hào)染色體長(zhǎng)臂部分區(qū)帶缺失[del(20)(q12)]；3例為復(fù)雜染色體核型異常，分別為5號(hào)染色體三體(+5)和20、21號(hào)染色體缺失(-20，-21)，可疑8號(hào)染色體缺失、21號(hào)染色體三體(+21)和出現(xiàn)標(biāo)記染色體(+Mar)，部分染色體條帶的插入、衍生、異位等異常(出現(xiàn)在1例由MDS-RAEB轉(zhuǎn)為AML的患者中)；1例為8號(hào)染色體缺失(表1)。

表1　28例BS合并MDS患者的臨床特點(diǎn)

BS：貝赫切特綜合征；MDS：骨髓增生異常綜合征；O：口腔潰瘍；G：外陰潰瘍；A：關(guān)節(jié)炎；S：皮膚病變；U：葡萄膜炎；I：腸道受累；P：針刺反應(yīng)陽(yáng)性；V：血管受累；GC：糖皮質(zhì)激素；COL：秋水仙堿；CTX：環(huán)磷酰胺；AZA：硫唑嘌呤；TW：雷公藤多甙；MTX：甲氨蝶呤；MMF：霉酚酸脂；HCQ：羥氯喹；CsA：環(huán)孢素A；SSZ：柳氮磺吡啶；THD：沙利度胺；FK506：他克莫司；VDS：長(zhǎng)春地辛；MDS-RA：難治性貧血(MDS-refractory anemia)；MDS-RAS=環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血；MDS-RAEB：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多；MDS-RAEB-t：難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)化型；MDS-CMML：慢性粒-單核細(xì)胞白血?。籄ML：急性髓細(xì)胞白血??；/：未用藥；*BD與MDS的間隔時(shí)間

臨床特點(diǎn)

除血液系統(tǒng)癥狀外，患者常出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)依次為口腔潰瘍(100.0%)、外陰潰瘍(75.0%)、皮膚病變(64.3%)、腸道病變(53.6%)、針刺反應(yīng)陽(yáng)性(32.1%)、關(guān)節(jié)炎(21.4%)和眼部病變(21.4%)。其中，8號(hào)染色體三體異常的5例患者均有腸道病變，4例有外陰潰瘍。與同期住院的不伴惡性腫瘤的610例BS患者相比，合并MDS的BS患者年齡偏大(P<0.05)、消化道病變更常見(jiàn)(P<0.001)(表2)。

治療

18例BS先于MDS出現(xiàn)的患者中，確診MDS前3例未使用藥物治療，14例使用糖皮質(zhì)激素治療，5例應(yīng)用沙利度胺，3例應(yīng)用雷公藤多甙，應(yīng)用環(huán)磷酰胺、霉酚酸脂、羥氯喹和秋水仙堿者各2例，使用柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤和他克莫司者各1例。

討　　論

MDS是骨髓干細(xì)胞克隆性疾病，特征性表現(xiàn)為無(wú)效造血導(dǎo)致血細(xì)胞減少，1/3的患者可進(jìn)展為AML，年發(fā)病率約為4/10萬(wàn)[6]。雖然，MDS和BS是性質(zhì)各異的兩組疾病，但MDS卻是BS伴發(fā)惡性腫瘤時(shí)最常見(jiàn)類(lèi)型[7]；而MDS出現(xiàn)BS樣表現(xiàn)，如口腔外陰潰瘍、皮損和腸道潰瘍，也常有個(gè)案報(bào)道[8]。二者在發(fā)病機(jī)制上有共同之處，如中性粒細(xì)胞功能異常、炎性因子過(guò)度產(chǎn)生和免疫調(diào)節(jié)異常等[9]。單純就BS繼發(fā)MDS而言，可能機(jī)制包括(1)BS患者血清中高水平的炎性因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-18、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、干擾素(interferon，IFN)-γ和粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)等參與了MDS的發(fā)生；(2)BS治療所用到的細(xì)胞毒藥物，如秋水仙堿和環(huán)磷酰胺，可促進(jìn)MDS的發(fā)展；(3)MDS由BS患者既往所患的某些血液系統(tǒng)疾病進(jìn)展而來(lái)[10]。

BS合并MDS具有其特殊的臨床特點(diǎn)，最為突出的是多數(shù)患者具有8號(hào)染色體三體異常。文獻(xiàn)報(bào)道，約6.5%～16.3%原發(fā)性MDS患者存在8號(hào)染色體三體異常，這一比例在BS合并MDS患者中可高達(dá)73.7%[8]。本研究中此類(lèi)染色體異常比例為50%，與以往研究類(lèi)似。目前，關(guān)于8號(hào)染色體三體異常與BS、MDS的關(guān)系尚未闡明。有學(xué)者研究了具有此類(lèi)染色體異常的MDS患者的CD34+造血祖細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)涉及免疫和炎性反應(yīng)的基因，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β及其受體、IL-6、IL-7受體、IL-10、血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1等表達(dá)上調(diào)[11]。TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF- -related apoptosis-inducing ligand，TRAIL)及其受體(TRAIL-R)在淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起重要作用，與包括MDS在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤密切相關(guān)，而編碼TRAIL-R的基因位就于8號(hào)染色體短臂21-22位點(diǎn)(8p21-22)[12]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失常參與了BS的發(fā)病[13]。此外，由活化的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)是造成BS組織損傷的原因之一，ROS含量在MDS患者中通常是降低的，但在具有此類(lèi)染色體異常的BS合并MDS患者中，ROS含量卻是增加的[14]。

表2　BS合并MDS患者與BS不合并MDS患者臨床特點(diǎn)比較

BS合并MDS患者另一個(gè)突出特點(diǎn)是更易出現(xiàn)腸道病變[8]，尤其是存在8號(hào)染色體三體異常的患者這一比例可高達(dá)74.4%[15]。當(dāng)BS合并實(shí)體腫瘤時(shí)，消化系統(tǒng)腫瘤也最常見(jiàn)[16]。本研究顯示，BS合并MDS患者腸道受累比例高于無(wú)惡性腫瘤BS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(53.6%vs. 15.7%，P<0.001)，且所有存在8號(hào)染色體三體異?；颊呔心c道病變。研究表明，IL-7由位于8號(hào)染色體長(zhǎng)臂12-13位點(diǎn)(8q12-13)上的基因編碼，并可由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生，調(diào)節(jié)表達(dá)IL-7受體黏膜淋巴細(xì)胞增殖；IL-7過(guò)度表達(dá)可使小鼠產(chǎn)生慢性結(jié)腸炎，IL-7缺陷小鼠不會(huì)患結(jié)腸炎[8]。一方面，8號(hào)染色體三體使炎性因子基因表達(dá)增加；另一方面，MDS患者中性粒細(xì)胞功能異常，殺傷微生物能力下降[15]，多種因素共同作用導(dǎo)致腸病發(fā)生。

究竟是BS繼發(fā)MDS還是MDS繼發(fā)BS，或者二者同時(shí)發(fā)生，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)很難區(qū)分。僅從起病的先后順序來(lái)看，本研究中BS先于MDS發(fā)生者占多數(shù)(64.3%)，其次是二者同時(shí)發(fā)生(21.4%)，而MDS先于BS發(fā)生者最少(14.3%)。這與日本學(xué)者的研究結(jié)果有所不同(31.4%vs. 49.0%vs. 19.6%)[10]。筆者推測(cè)，不論是BS發(fā)病在前還是MDS發(fā)病在前，8號(hào)染色體異?？赡苁嵌呦嗷グ榘l(fā)的重要遺傳學(xué)基礎(chǔ)，至于臨床上首先表現(xiàn)為BS還是MDS，可能是一種疾病在不同階段的表現(xiàn)。BS合并MDS是否是一種特殊的疾病類(lèi)型，有待進(jìn)一步研究闡明。

另外，本研究中BS合并MDS患者中40歲以上者占多數(shù)(71.4%)，與無(wú)惡性腫瘤的BS患者相比，合并MDS患者年齡偏大。該結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道[10]類(lèi)似，提示中老年可能是BS合并MDS的危險(xiǎn)因素之一。

總之，BS合并MDS并不少見(jiàn)，且具有一定臨床特點(diǎn)，年齡偏大、8號(hào)染色體三體異常、腸道受累可能是BS伴發(fā)MDS的危險(xiǎn)因素。對(duì)于BS或MDS患者，要注意兩種疾病并存的可能，做到早期診斷和治療，提高患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后。

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