二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳玉琴，陳 剛

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院，石家莊050051)

二甲雙胍是常用的口服降糖藥物。近年研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用二甲雙胍還可抑制腫瘤細(xì)胞生長，減少糖尿病患者罹患惡性腫瘤的風(fēng)險，增加化療藥物的療效;服用二甲雙胍治療的糖尿病患者腫瘤發(fā)生率明顯下降［1］。提示二甲雙胍具有一定的抗腫瘤作用?，F(xiàn)將二甲雙胍抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 激活單磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)及其上游調(diào)控因子

二甲雙胍在降低血糖的同時，可增加胰島素敏感性，激活A(yù)MPK及其上游調(diào)控因子LKB1蛋白(Liver kinase B1基因編碼產(chǎn)物，是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶)，從而抑制胰島素的促增殖作用［2］。AMPK有三種上游激酶，分別是轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶 1(TAK1)、LKB1及鈣調(diào)蛋白激酶激酶(CaMKK)。其中LKB1為抑癌基因，接合磷酸化AMPKα亞基的第172位蘇氨酸而激活 AMPK［3］，AMPK 磷酸化則產(chǎn)生 LKB1［4，5］。在肺癌、黑色素瘤及胰腺癌中，LKB1常發(fā)生突變，從而介導(dǎo)AMPK的活化［3］。AMPK可被二甲雙胍激活，通過結(jié)節(jié)性硬化蛋白2干擾西羅莫司靶蛋白(mTOR)復(fù)合物1(mTORC1)途徑，從而降低mTOR下游效應(yīng)器磷酸化水平，達(dá)到抑制多種腫瘤細(xì)胞蛋白合成與增殖的作用［4］。AMPK活化后，可通過抑制細(xì)胞內(nèi)延伸因子2和通過結(jié)節(jié)性硬化蛋白2抑制mTOR的活性。在AMPK尚未激活時，二甲雙胍也可通過抑制胰島素受體、胰島素樣生長因子1和蛋白激酶B途徑抑制mTOR［6］。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可抑制mTOR活性［7］。二甲雙胍可活化AMPK，使p53磷酸化，導(dǎo)致p53蛋白積聚，增加細(xì)胞周期相關(guān)蛋白激酶抑制劑p21的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞周期［8］。對胰島素及胰島素樣生長因子(IGFs)系統(tǒng)下游相關(guān)蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠下調(diào)磷酸化絲/蘇氨酸蛋白激酶(p-Akt)的表達(dá)，其機(jī)制可能與二甲雙胍活化AMPK，使胰島素受體底物-1抑制性位點Ser789磷酸化有關(guān)。

此外，二甲雙胍激活A(yù)MPK后，可抑制脂肪酸合成酶的表達(dá)，降低乙酰輔酶A羧化酶的活性，減少乙酰輔酶A羧化酶產(chǎn)物丙二酸單酰-CoA及脂肪的合成，從而降低體內(nèi)低密度脂蛋白和甘油三酯水平［9］。而腫瘤細(xì)胞的存活需要高水平的脂肪酸，某些癌基因可通過乙酰輔酶A羧化酶及脂肪酸合酶等的激活和表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸從頭合成。因此，二甲雙胍通過可激活A(yù)MPK，減少腫瘤組織脂肪的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖［10］。

2 通過降低胰島素水平，間接抑制腫瘤細(xì)胞生長

胰島素及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)是促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要因子，血管內(nèi)皮生長因子能被胰島素激活，從而增加惡性腫瘤組織血供，促進(jìn)腫瘤生長。胰島素還可激活I(lǐng)GF-1受體，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂［11］。高胰島素血癥可增加2型糖尿病患者惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險［12］。二甲雙胍通過介導(dǎo)AMPK，可減少肝臟糖異生并刺激肌肉組織攝取葡萄糖，降低空腹血糖及胰島素水平，減輕高胰島素血癥，減弱腫瘤細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)，從而降低腫瘤發(fā)生率。

3 誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，降低生長因子水平

細(xì)胞增殖周期失控是惡性腫瘤無限增殖的重要原因，細(xì)胞進(jìn)入分裂周期及細(xì)胞分裂周期完成主要取決于G1/S轉(zhuǎn)換和G2/M轉(zhuǎn)換。在細(xì)胞從G1進(jìn)入S期的過程中，細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)發(fā)揮關(guān)鍵作用，決定細(xì)胞是否繼續(xù)生長和增殖。研究顯示，二甲雙胍可誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，阻滯細(xì)胞周期的G0/G1期、S期或G2/M期，使細(xì)胞增殖停滯，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［13］。此外，AMPK參與細(xì)胞有絲分裂，二甲雙胍可激活A(yù)MPK，減少有絲分裂相關(guān)基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞有絲分裂減少［14］。同時，二甲雙胍能抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)的線粒體復(fù)合物Ⅰ，細(xì)胞內(nèi)ATP生成減少、糖酵解增加［15］;還可通過抑制端粒酶活性，使細(xì)胞周期停滯，從而抑制腫瘤生長［16］。

4 降低細(xì)胞周期蛋白水平

CyclinD1是一種細(xì)胞周期蛋白，在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，同時在細(xì)胞增生調(diào)節(jié)中起重要作用。CyclinD1基因是重要的原癌基因，在細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵限速點起正調(diào)控作用。二甲雙胍能夠通過抑制CyclinD1的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，其抑制作用呈劑量依賴性與時間依賴性。Sahra等［17］的研究表明二甲雙胍對前列腺癌細(xì)胞增殖抑制作用可能與其下調(diào)CyclinD1表達(dá)、進(jìn)而抑制細(xì)胞周期進(jìn)行有關(guān)。

5 抑制原癌基因人類表皮生長因子受體2 (HER2 )活性

HER2的過表達(dá)能刺激腫瘤細(xì)胞增殖，造成侵襲性增強。研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能降低HER2基因活性，使 HER2 蛋白表達(dá)下降［18］。Pollak［19］發(fā)現(xiàn)，AMPK可通過激活HER2抑制劑，導(dǎo)致HER2基因失活并降解，抑制乳腺癌的發(fā)展。

6 抗炎作用

研究證實，慢性炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。而二甲雙胍可抑制VEGF、TNF-α的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的脂肪酸代謝［20］，提示其有一定的抗炎作用。其可能的抗炎機(jī)制有以下幾個方面。①降低炎性因子水平:可降低血漿纖溶酶原激活物抑制物-1、C反應(yīng)蛋白水平，減輕體內(nèi)氧化應(yīng)激，改善血管內(nèi)皮功能，從而延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。C反應(yīng)蛋白可誘導(dǎo)TNF-α釋放并激活NF-κB，引起多種炎癥相關(guān)基因的表達(dá)及炎性介質(zhì)釋放而發(fā)揮致炎作用［21］。②改善胰島素抵抗:二甲雙胍能夠通過降低體質(zhì)量，間接改善胰島素抵抗，其本身也有胰島素增敏作用。③激活A(yù)MPK途徑［22］:AMPK激活可通過抑制 NF-κβ 的抑制蛋白激酶(IκKα 和 IκKB)活性及抑制 Iκβα的磷酸化降解作用，抑制轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強子結(jié)合蛋白(C/EBP)的核轉(zhuǎn)位而發(fā)揮抗炎作用。④抗氧化作用［23］:氧化應(yīng)激可增加單核細(xì)胞產(chǎn)生的活性氧簇，并促使NF-κB活性增強，二甲雙胍具有抗氧化作用。

7 提高T細(xì)胞的記憶功能

二甲雙胍不僅能夠增強T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的記憶功能，加強免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞和病毒感染的反應(yīng)能力，還能保證實驗性抗癌疫苗的免疫保護(hù)［24］。

8 增強化療藥物的療效

化療可殺死形成實體瘤的癌細(xì)胞，但是對于腫瘤干細(xì)胞卻無作用［25］。腫瘤干細(xì)胞能夠抵抗化療藥物，有不斷分化的能力，從而導(dǎo)致腫瘤的再度形成。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用化療藥物時聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍不僅可降低化療藥物的劑量，減少化療藥物的不良反應(yīng)，且可提高化療藥物的效果;可抑制正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，還能有選擇性地殺死腫瘤干細(xì)胞。有報道，同時接受二甲雙胍的乳腺癌化療患者，其化療效果明顯好于未聯(lián)用二甲雙胍者［26］。

綜上所述，二甲雙胍具有抗腫瘤作用，對其抗腫瘤作用的深入研究，明確其作用及機(jī)制，將使腫瘤合并糖尿病患者受益。

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