苦參堿抗腫瘤作用研究的新進(jìn)展

邵明坤，范 青

0 引言

當(dāng)前治療腫瘤的基本手段包括放療、化療以及外科手術(shù)，但在放療、化療治療過(guò)程中應(yīng)用的大部分抗腫瘤藥物使患者遭受巨大痛苦，并對(duì)人體產(chǎn)生劇烈的毒副作用［1］。中藥作為我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥，在治療腫瘤方面，具有明顯改善癥狀、副作用小等特點(diǎn)?？鄥A［2］(Matrine)為豆科植物苦參、苦豆子、廣豆根等中草藥中的主要活性成分，其化學(xué)式為C15H24N20，屬于四環(huán)的喹諾里西啶類生物堿。苦參堿作為一種傳統(tǒng)的中藥成分，具有抗炎、抗病毒、抗心律失常等多種藥理作用。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿在抗腫瘤方面也具有明顯功效，本文對(duì)苦參堿抗腫瘤作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化

苦參堿抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化作用已被深入研究，可作為潛在的腫瘤治療劑，其機(jī)制主要包括干擾細(xì)胞周期、抑制端粒酶活性、改變癌基因和腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá)等。

1.1 干擾細(xì)胞周期 細(xì)胞周期與細(xì)胞增殖密切相關(guān)，細(xì)胞周期阻滯可使細(xì)胞生長(zhǎng)延長(zhǎng)，增殖速度減慢。與細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的主要分子有細(xì)胞周期蛋白(Cyclin)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)及CDK抑制劑(CDKI)。Zhao等［3］在對(duì)視網(wǎng)膜母瘤細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿抑制細(xì)胞增殖，流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，隨著藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，G0/G1期細(xì)胞比例明顯升高，S期細(xì)胞比例則相應(yīng)下降。Western blot分析發(fā)現(xiàn)，G1期調(diào)控關(guān)鍵因子CyclinD1表達(dá)下調(diào)，這種下調(diào)與G0/G1細(xì)胞周期阻滯相關(guān)。而CDKI的功能亞基P21和P27表達(dá)增強(qiáng)，P21介導(dǎo)細(xì)胞G0/G1和G2/M阻滯，P27能夠調(diào)節(jié)G1期細(xì)胞進(jìn)入S期［3］。另有研究發(fā)現(xiàn)，周期阻滯與細(xì)胞分化聯(lián)系緊密?？鄥A誘導(dǎo)淋巴瘤U937細(xì)胞向粒-單系分化，細(xì)胞周期發(fā)生 S期阻滯，細(xì)胞周期調(diào)控蛋白p21Waf1/Cip1表達(dá)增高，表明苦參堿能誘導(dǎo)U937細(xì)胞分化，其機(jī)制與改變細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的表達(dá)有關(guān)［4］。

1.2 抑制端粒酶活性 端粒酶幾乎僅在人類惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)活性，活性端粒酶使腫瘤細(xì)胞擺脫了衰老的約束，大量研究通過(guò)抑制端粒酶的活性來(lái)制止腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖。周喜漢等［5］發(fā)現(xiàn)，苦參堿對(duì)結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞具有顯著抑制增殖作用。與未經(jīng)苦參堿處理的對(duì)照組相比，細(xì)胞端粒酶活性顯著下降，其催化亞單位hTERT mRNA表達(dá)明顯減少，表明苦參堿通過(guò)下調(diào)hTERT的表達(dá)而抑制SW1116細(xì)胞端粒酶活性，從而抑制其增殖。

1.3 改變癌基因和腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá) 癌基因和腫瘤蛋白是調(diào)控細(xì)胞增殖與細(xì)胞分化的關(guān)鍵角色，包括N-ras、c-myc原癌基因，P53抑癌基因，甲胎蛋白(AFP)，增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)等等。研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿對(duì)白血病細(xì)胞(K-562)具有顯著抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)分化的作用，其機(jī)制主要通過(guò)上調(diào) N-ras、P53和下調(diào) c-myc的表達(dá)［6］。AFP是人肝癌細(xì)胞的腫瘤標(biāo)志物，可作為肝癌惡性程度的判斷依據(jù)?？鄥A處理的HepG2細(xì)胞中AFP表達(dá)減少，這說(shuō)明腫瘤細(xì)胞的惡性增殖被抑制［7］。PCNA參與多種重要的細(xì)胞進(jìn)程，其表達(dá)情況反映細(xì)胞的增殖能力?？鄥A通過(guò)下調(diào)胰腺癌細(xì)胞中PCNA的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞內(nèi)DNA合成與修復(fù)，導(dǎo)致細(xì)胞分裂失敗，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖［8］。

2 誘導(dǎo)腫瘤程序性細(xì)胞死亡

腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞的增殖失控和分化異常有關(guān)，也與程序性細(xì)胞死亡(Programmed cell death，PCD)的失衡有關(guān)。根據(jù)細(xì)胞死亡形態(tài)學(xué)分類，將PCD分為:細(xì)胞凋亡死亡(TypeⅠ)和細(xì)胞自噬死亡(TypeⅡ)［9-10］。大量研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿有效誘導(dǎo)胃癌、肝癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、白血病、骨肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤等腫瘤細(xì)胞程序性死亡。對(duì)于苦參堿誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序性死亡的機(jī)制，主要與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和影響細(xì)胞自噬有關(guān)。

2.1 細(xì)胞凋亡 正常細(xì)胞通過(guò)增生和凋亡來(lái)維持自身的穩(wěn)定，作為“永生”的腫瘤細(xì)胞與凋亡的失調(diào)有很大關(guān)系。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是治療腫瘤的重要突破口，主要依賴影響凋亡相關(guān)基因的表達(dá)和干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

2.1.1 影響凋亡相關(guān)基因的表達(dá) 目前對(duì)苦參堿誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡基因水平的研究主要集中于增強(qiáng)或抑制 Fas/FasL、Bax/Bcl-2、Caspase、p53、Survivin等癌基因的表達(dá)。Liang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，苦參堿能誘導(dǎo)人骨肉瘤細(xì)胞系 MG-63，U-2OS，Saos-2及MNNG/HOS細(xì)胞凋亡，其作用呈時(shí)間、劑量依賴性，且誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞形態(tài)特征為:細(xì)胞質(zhì)濃縮，核染色質(zhì)凝聚，出現(xiàn)凋亡小體。Western blot和RT-PCR分析顯示，F(xiàn)as/FasL和Bax表達(dá)上調(diào)，Bcl-2表達(dá)下調(diào)，caspase-3、caspase-8、caspase-9 的激活率增加。同時(shí)，苦參堿治療MNNG/HOS骨肉瘤Balb/c鼠模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，免疫組化分析發(fā)現(xiàn)Fas/FasL、Bax、Bcl-2表達(dá)變化與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。Survivin是近來(lái)抗腫瘤研究的一大熱點(diǎn)，具有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)控細(xì)胞分裂的作用。唐友紅等［12］發(fā)現(xiàn)，苦參堿可以下調(diào)Survivin的表達(dá)而促進(jìn)淋巴瘤Raji細(xì)胞的凋亡。

2.1.2 干擾信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 苦參堿能影響腫瘤細(xì)胞的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如PI3K/Akt信號(hào)通路、ERK/MAPK信號(hào)通路等，最終通過(guò)凋亡信號(hào)通路引起細(xì)胞凋亡。PI3K/Akt和ERK/MAPK信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。Akt信號(hào)的失活已被證實(shí)能抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在苦參堿誘導(dǎo)急性髓樣白血病(AML)細(xì)胞系HL-60、NB4和 U937以及原發(fā)性AML細(xì)胞凋亡的研究中，苦參堿抑制所有的AML細(xì)胞中Akt磷酸化導(dǎo)致Akt失活。結(jié)合用苦參堿和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1處理AML細(xì)胞的結(jié)果，進(jìn)一步證實(shí)，苦參堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制至少部分地歸因于Akt的失活。同時(shí)，在苦參堿誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，苦參堿抑制NB4、、U937和原發(fā)性AML細(xì)胞的ERK1/2磷酸化?？鄥A的抗癌效應(yīng)是通過(guò)抑制Akt和ERK1/2信號(hào)通路以及介導(dǎo)線粒體途徑誘導(dǎo)AML細(xì)胞凋亡［13］。

苦參堿誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡主要通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡兩條途徑。一條是通過(guò)死亡受體激活途徑，其中Fas/FasL系統(tǒng)是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的主要途徑之一。細(xì)胞受到某些凋亡信號(hào)的刺激，死亡受體Fas通過(guò)與其特異性配體FasL結(jié)合而發(fā)生一系列caspase激活效應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Dai等［14］發(fā)現(xiàn)，苦參堿處理的人胃癌SGC-7901細(xì)胞中，F(xiàn)as和FasL表達(dá)同樣上調(diào)，均與細(xì)胞凋亡率相關(guān);caspase-3酶的活性增加，與細(xì)胞凋亡率呈正相關(guān)。另一條通路是線粒體途徑。當(dāng)線粒體受到刺激后，釋放細(xì)胞色素-C，隨即與凋亡蛋白酶活化因子及caspase-9形成凋亡小體，進(jìn)而激活caspase-3，啟動(dòng)細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Han等［15］報(bào)道苦參堿誘導(dǎo)人類多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡是依賴于介導(dǎo)線粒體途徑:Bcl-2/Bax蛋白的比率減少，線粒體膜電位損失，細(xì)胞色素-C從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)，caspase-3的激活率增加。

2.2 自噬 自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，正常細(xì)胞的自噬能維持細(xì)胞完整和穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移;而對(duì)于腫瘤細(xì)胞，在代謝應(yīng)激的微環(huán)境中，自噬功能則為細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)，逃避凋亡而生存。最近研究表明，苦參堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞自噬和觸發(fā)自噬細(xì)胞死亡?？鄥A作用于C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞和HepG2肝癌細(xì)胞，通過(guò)電子顯微鏡觀察到細(xì)胞內(nèi)均形成大量的自噬液泡，另外，與自噬誘導(dǎo)劑3MA合用于HepG2細(xì)胞，可明顯減少苦參堿誘導(dǎo)的自噬液泡［16-17］。對(duì)于人胃癌SGC7901細(xì)胞，苦參堿阻滯自噬降解，通過(guò)轉(zhuǎn)變?nèi)苊阁w的pH環(huán)境，導(dǎo)致溶酶體中蛋白水解酶活性下降，引起細(xì)胞內(nèi)大量自噬液泡堆積，同時(shí)還能增加自噬基因Beclin 1的表達(dá)，呈劑量依賴性［18-19］。

3 抑制腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特征和重要標(biāo)志，是對(duì)現(xiàn)有治療手段的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移很大程度上依賴腫瘤血管形成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成重要的調(diào)控因子，在許多惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)?？鄥A體外培養(yǎng)肺癌A549細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞存活率不變的濃度下，苦參堿能夠抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移，ELISA檢測(cè)指示細(xì)胞中VEFG-A分泌減少，VEFG-A的減少與A549細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移抑制相關(guān)［20］。此外，在苦參堿對(duì)高轉(zhuǎn)移4T1乳腺癌Balb/c鼠模型的體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，苦參堿能有效抑制鼠肺和肝上的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，其機(jī)制是通過(guò)下調(diào)VEGF和VEGFR-2的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤血管生成［21］。

細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜是惡性腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移時(shí)必須穿越的屏障。乙酰肝素酶能夠分裂細(xì)胞外基質(zhì)中和基膜上的類肝素硫酸蛋白聚糖，介導(dǎo)細(xì)胞的粘附和新生血管的生成。苦參堿作用的惡性黑色素瘤A375細(xì)胞中乙酰肝素酶mRNA的表達(dá)和細(xì)胞黏附侵襲能力均受到明顯的抑制，表明苦參堿通過(guò)下調(diào)細(xì)胞中乙酰肝素酶mRNA的表達(dá)而抑制細(xì)胞的黏附侵襲能力［22］?；|(zhì)金屬蛋白酶家族(MMPs)幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。Yu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高轉(zhuǎn)移的人乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞，苦參堿能夠抑制 MMP-9、MMP-2的激活，并有效降低 MMP-9、MMP-2、EGF、VEGFR1 的mRNA表達(dá)水平，從而有效抑制腫瘤細(xì)胞侵襲。

4 逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性

腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)是臨床腫瘤化療失敗的主要原因。苦參堿能夠逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，其機(jī)制涉及抑制P-糖蛋白(P-gP)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白(LRP)等轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過(guò)表達(dá)，降低DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶TOPOⅡ等相關(guān)酶的活性，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等。研究表明，苦參堿對(duì)阿霉素耐藥的乳腺癌細(xì)胞(MCF-7/ADR)可通過(guò)降低AKT的磷酸化水平，抑制P-gP、MRP等耐藥蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡等發(fā)揮逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性作用［24］。對(duì)于建立的小鼠S180腫瘤細(xì)胞多藥耐藥模型，苦參堿能夠明顯降低化療誘導(dǎo)后耐藥細(xì)胞P-gp、LRP的表達(dá)率和TopoⅡ活性，有效干預(yù)化療誘發(fā)的腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的產(chǎn)生［25］?？鄥A能夠增強(qiáng)人類耐紫杉醇的肺鱗狀癌細(xì)胞(NCI-H520/TAX25)對(duì)紫杉醇的敏感性，有效逆轉(zhuǎn)細(xì)胞的耐藥性，其發(fā)生機(jī)制與抑制凋亡表達(dá)基因(Survivin)和轉(zhuǎn)錄因子(Oct-4、Sox-2)的表達(dá)有關(guān)［26］。

5 討論與展望

綜上所述，苦參堿抗腫瘤的作用較全面且廣泛，包括抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化和程序性死亡、抑制腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性等多個(gè)方面。但是目前對(duì)苦參堿抗腫瘤確切機(jī)制的研究仍不夠深入，多以體外試驗(yàn)為主，不足以充分解釋苦參堿抗腫瘤作用，畢竟體內(nèi)實(shí)驗(yàn)具有復(fù)雜性，對(duì)于體外試驗(yàn)證明有效的藥物在體內(nèi)的作用效果及安全性結(jié)果如何，還有待研究。在未來(lái)的研究中需結(jié)合動(dòng)物模型和臨床研究，進(jìn)一步探究其抗腫瘤機(jī)制與臨床療效，為苦參堿盡快成為抗腫瘤的臨床藥物提供充足的理論依據(jù)。

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