我院門(mén)急診成人超說(shuō)明書(shū)用藥情況調(diào)查

顧 芳，陳 勇

0 引言

超說(shuō)明書(shū)用藥指臨床實(shí)際使用藥品的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法，包括年齡、給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證、用藥方法或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)的用法不同的情況。為了解我院在說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證、給藥方法或劑量之外用藥情況及合理性，本文對(duì)我院門(mén)急診處方在超說(shuō)明書(shū)用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。兒科因其藥物劑型的稀缺、說(shuō)明書(shū)資料的不全等局限性，造成超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象頻繁，擬單獨(dú)進(jìn)行調(diào)查分析［1-6］。

1 資料與方法

調(diào)取2013年6月門(mén)急診所有處方(除兒科)共32 216張，參照藥品說(shuō)明書(shū)，先篩選出處方診斷與用藥說(shuō)明書(shū)不符的處方，共589張。然后對(duì)每一張篩選出的處方進(jìn)行逐一甄別，除去不合格處方(處方診斷與用藥明顯不符)，對(duì)剩余的22張疑似超說(shuō)明書(shū)用藥處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，查閱相關(guān)資料，以確定超說(shuō)明書(shū)用藥范疇，然后進(jìn)行匯總。

2 結(jié)果

2.1 總體情況 在總計(jì)32 216張?zhí)幏街校幏皆\斷與用藥說(shuō)明書(shū)不符的處方共589張，占1.83%。進(jìn)一步篩選，有567張?zhí)幏剿幤肥褂门c診斷明顯不符，確定為不合格處方。共有22張?zhí)幏揭伤茷槌f(shuō)明書(shū)用藥，其中涉及超適應(yīng)證用藥11個(gè)品規(guī)，涉及神經(jīng)內(nèi)科、耳鼻喉科、產(chǎn)科、皮膚科、消化科5個(gè)科室;超用法用藥4個(gè)品規(guī)，涉及婦科、耳鼻喉科、急診科三個(gè)科室。見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)檢索情況 上述調(diào)查結(jié)果主要涉及超適應(yīng)證用藥和超用法用藥，這些用藥是否具有合理的依據(jù)是本次調(diào)查關(guān)注的重點(diǎn)問(wèn)題。通過(guò)文獻(xiàn)檢索的方法對(duì)本次調(diào)查出現(xiàn)的超適應(yīng)證用藥的合理性進(jìn)行分析和討論。檢索CNKI(中國(guó)知網(wǎng))中國(guó)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(kù)，時(shí)間范圍設(shè)定2003年1月至2013年7月，檢索詞藥品名稱(chēng)并且包含超適應(yīng)證的診斷，結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 疑似為超說(shuō)明書(shū)用藥明細(xì)

表2 超適應(yīng)證用藥檢索文獻(xiàn)匯總表

3 討論

3.1 超適應(yīng)證用藥

3.1.1 神經(jīng)內(nèi)科用藥 (1)奧氮平片:說(shuō)明書(shū)用于治療精神分裂癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療失眠。該藥為5-羥色胺/多巴胺受體拮抗劑，能選擇性作用于中腦邊緣多巴胺能通路，對(duì)5-HT2Ae受體具有拮抗作用，提高中樞5-HT含量，而對(duì)多巴胺(D1、D2)受體拮抗較弱，這些獨(dú)特機(jī)制可能是奧氮平抗抑郁、有效改善精神病理的各方面和較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜作用的神經(jīng)生化基礎(chǔ)。奧氮平能顯著改善深度睡眠，療效優(yōu)于阿普唑侖［7］。并且由于奧氮平特殊的藥理作用機(jī)制，可產(chǎn)生主觀睡眠滿(mǎn)意感，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)(指注意力集中和反應(yīng)能力)無(wú)影響，無(wú)記憶損害，無(wú)失眠反彈，無(wú)耐受性(無(wú)需逐漸增加劑量)，無(wú)軀體依賴(lài)，無(wú)精神依賴(lài)，無(wú)呼吸抑制作用，可提高失眠者的生活質(zhì)量，可大量長(zhǎng)期使用(＞6個(gè)月)，適合老年患者、伴有精神疾病的患者及高危人群(有成癮史的患者)，特別是懼怕安定類(lèi)藥物依賴(lài)的人群［8］。(2)丙戊酸鈉緩釋片:說(shuō)明書(shū)用于治療癲疒間、躁狂癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療頭痛。原理是通過(guò)提高腦內(nèi)GABA水平，降低神經(jīng)元興奮性，直接作用于神經(jīng)質(zhì)細(xì)胞膜，改變鉀的傳導(dǎo)性，同時(shí)也通過(guò)穩(wěn)態(tài)依賴(lài)抑制電壓門(mén)鈉通道和增加GABA受體介導(dǎo)的氯內(nèi)流作用。丙戊酸鈉能有效地預(yù)防偏頭痛發(fā)作，顯著減少偏頭痛患者的每月頭痛發(fā)作頻率、頭痛發(fā)作天數(shù)，并可減輕頭痛程度［9-10］。(3)托吡酯片:說(shuō)明書(shū)用于治療癲疒間，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療偏頭痛?？赡芡ㄟ^(guò)如下機(jī)理發(fā)揮作用:穩(wěn)態(tài)依賴(lài)抑制電壓門(mén)鈉通道;增加GABA受體介導(dǎo)的氯內(nèi)流;阻斷Glu介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞;抑制高電壓激活的鈣通道;調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管的信號(hào)傳導(dǎo)［9］。國(guó)外三項(xiàng)大規(guī)模的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究表明，給予托吡酯100～200 mg/d可以預(yù)防成人偏頭痛的發(fā)作［10］。(4)托莫西汀片:說(shuō)明書(shū)用于治療兒童和青少年的注意缺陷/多動(dòng)障礙，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療睡眠障礙，未檢索到文獻(xiàn)。該處方由我院一老專(zhuān)家開(kāi)具，查閱說(shuō)明書(shū)托莫西汀是一種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，治療注意缺陷/多動(dòng)障礙的確切機(jī)制尚不清楚。

3.1.2 耳鼻喉科用藥 卡馬西平片:說(shuō)明書(shū)用于治療癲疒間、三叉神經(jīng)痛等，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療耳鳴?？R西平為鈉通道阻滯劑，可以降低神經(jīng)元的過(guò)度興奮、恢復(fù)神經(jīng)元膜穩(wěn)定性，并且通過(guò)影響突觸傳導(dǎo)、阻斷突觸前鈉通道，抑制動(dòng)作電位;在突觸后阻斷神經(jīng)元細(xì)胞體在去極化狀態(tài)下的高頻重復(fù)放電，抑制頻發(fā)放電時(shí)的高頻動(dòng)作電位，故臨床中常用卡馬西平治療耳鳴［11-12］。

3.1.3 產(chǎn)科用藥 沙丁胺醇片:說(shuō)明書(shū)用于治療緩解支氣管哮喘或喘息型支氣管炎伴有支氣管痙孿的病癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療早產(chǎn)。沙丁胺醇是β2受體激動(dòng)劑，不僅可松弛支氣管平滑肌，也可松弛子宮平滑肌，起到保胎作用，同時(shí)，沙丁胺醇有擴(kuò)張血管，增加子宮胎盤(pán)血流量的作用，可提高胎兒對(duì)氧及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，改善胎兒宮內(nèi)缺氧狀態(tài)，增強(qiáng)新生兒存活能力，降低新生兒呼吸窘迫綜合征及其他的新生兒發(fā)病率。沙丁胺醇治療早產(chǎn)時(shí)的療效、降低新生兒窒息率方面優(yōu)于基礎(chǔ)治療，與其他常用藥如硫酸鎂、鈣離子拮抗劑、阿托西班在療效方面無(wú)明顯差異［13］。

3.1.4 皮膚科用藥 (1)螺內(nèi)酯片:說(shuō)明書(shū)用于治療水腫性疾病高血壓原發(fā)性醛固酮增多癥低鉀血癥的預(yù)防，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療脂溢性皮炎/痤瘡。螺內(nèi)酯是一種保鉀利尿劑，本身還有抗雄激素作用，具有抑制腎上腺產(chǎn)生雄激素及與皮膚雄激素受體競(jìng)爭(zhēng)性阻滯二氫睪酮細(xì)胞溶質(zhì)受體雙重作用，可明顯抑制皮脂腺細(xì)胞增生，使皮脂分泌減少。但它有一定的副作用:在女性可引起月經(jīng)失調(diào)、電解質(zhì)紊亂、頭痛、眩暈、惡心等，臨床效果及副作用發(fā)生都與劑量呈正相關(guān)［14］。(2)沙利度胺片:說(shuō)明書(shū)控制瘤型麻風(fēng)反應(yīng)癥，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療濕疹。沙利度胺作用機(jī)制推測(cè)有免疫抑制、免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞趨化性，產(chǎn)生抗炎作用。尚有抗前列腺素、組胺及5-羥色胺作用等。慢性濕疹使用其他藥物無(wú)效者或療效不佳者改用沙利度胺可獲較好療效［15］。(3)雷尼替丁片:說(shuō)明書(shū)用于緩解胃酸過(guò)多所致的胃痛、胃灼熱感(燒心)、反酸，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療慢性蕁麻疹。蕁麻疹患者屬皮膚和黏膜的Ⅰ型超敏反應(yīng)，其主要為由肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺等活性介質(zhì)所致，雷尼替丁為強(qiáng)效組胺H2受體拮抗劑，能有效地抑制組胺，而且雷尼替丁對(duì)性激素分泌無(wú)影響，無(wú)抗雄性激素作用，不影響肝藥酶活性，不干擾華法林、茶堿等多種藥物的肝滅活。雷尼替丁聯(lián)合西替利嗪能有效緩解慢性蕁麻疹患者的瘙癢癥狀［16］。(4)草酸二銨腸溶膠囊:說(shuō)明書(shū)用于伴有谷丙氨基轉(zhuǎn)移酶升高的急、慢性肝炎的治療，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療皮炎/銀屑病。甘草酸二銨系中草藥中提取的有效成分18α-甘草酸二銨鹽，為中藥甘草有效成分的第3代提取物，具有刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能、抗病毒、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK)活性的作用，能明顯抑制肝組織中花生四烯酸(AA)代謝產(chǎn)物白細(xì)胞三烯酸(LTs)和前列腺素F2(PGF2)，并有劑量依賴(lài)性，可明顯抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺、五羥色胺、緩激肽等。因此，甘草酸二銨可能通過(guò)控制炎癥因子和免疫性因子而發(fā)揮治療銀屑病及濕疹皮炎的作用［17-18］。

3.1.5 消化科用藥 硝苯地平片:說(shuō)明書(shū)用于心絞痛、高血壓等，調(diào)查發(fā)現(xiàn)用于治療腸易激綜合癥。腸易激綜合征是一種常見(jiàn)的腸功能紊亂性疾病，此病病因尚未清楚，其病理生理學(xué)基礎(chǔ)主要是腸動(dòng)力學(xué)異常和內(nèi)臟感覺(jué)異常。硝苯吡啶能阻滯鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，阻斷興奮收縮耦聯(lián)，解除腸道平滑肌痙攣，以達(dá)到止痛目的。還能降低結(jié)腸動(dòng)力指數(shù)，顯著抑制結(jié)腸反射，促進(jìn)回結(jié)腸鈉吸收，減少腸分泌，同時(shí)可延緩其右半結(jié)腸通過(guò)時(shí)間，減小對(duì)結(jié)腸刺激及增加直腸容量負(fù)荷，從而緩解直腸肛門(mén)癥狀［19］。

3.2 超用法用藥 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)的超用法用藥有4個(gè)，都是利用其自身的藥理特性進(jìn)行擴(kuò)展用藥。慶大霉素針利用其抗菌作用對(duì)鼻竇炎的表面進(jìn)行消炎處理。制霉素片陰道給藥治療婦科霉菌感染。碳酸氫鈉片化水坐浴可以堿化水質(zhì)，治療霉菌感染。氯化鉀注射液口服用法是由于我院用藥習(xí)慣，原有自制的氯化鉀口服液臨床常用于口服補(bǔ)鉀，后制劑室停產(chǎn)，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)我院使用的中國(guó)大冢制藥生產(chǎn)的氯化鉀注射液塑料瓶開(kāi)啟方便，口服補(bǔ)鉀效果不錯(cuò)，所以臨床使用普遍。

4 總結(jié)

通過(guò)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我院存在超說(shuō)明書(shū)用藥現(xiàn)象，但使用率不高。從超說(shuō)明書(shū)用藥處方醫(yī)生結(jié)構(gòu)分析，開(kāi)具處方的大都是有很多年臨床經(jīng)驗(yàn)的老醫(yī)生，說(shuō)明老醫(yī)生臨床工作經(jīng)驗(yàn)豐富，使用藥品范圍廣泛。目前臨床治療各種疾病的專(zhuān)科藥品市場(chǎng)供應(yīng)充足，超說(shuō)明書(shū)用藥狀況會(huì)越來(lái)越少。從文獻(xiàn)檢索情況分析，幾乎所有藥品都有相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在國(guó)內(nèi)使用比較普遍，不存在藥品濫用現(xiàn)象。從涉及的藥品品種分析，超適應(yīng)證用藥的藥品以上市時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)的老藥為主，藥品相對(duì)比較便宜，如雷尼替丁治療慢性蕁麻疹每天只需花費(fèi)0.4元，而新型的抗組胺藥每天至少幾元錢(qián)，對(duì)于經(jīng)濟(jì)條件不佳的患者，醫(yī)生使用這類(lèi)藥物能降低治療成本，減輕患者負(fù)擔(dān)。但藥品如沙丁胺醇片、螺內(nèi)酯片因價(jià)格便宜廠家無(wú)利潤(rùn)導(dǎo)致市場(chǎng)供應(yīng)不足，經(jīng)常缺貨，這一現(xiàn)象值得相關(guān)政府部門(mén)反思。大部分藥品已使用多年，但其說(shuō)明書(shū)上未加上其新用途，只能說(shuō)明生產(chǎn)廠家與藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)說(shuō)明書(shū)的更新不及時(shí)。也有發(fā)現(xiàn)原有文獻(xiàn)報(bào)道的超適應(yīng)證用藥的藥品如十一酸睪酮片用于再障，達(dá)那唑用于全血細(xì)胞減少，硫唑嘌呤用于潰瘍性結(jié)腸炎［20-21］，現(xiàn)有的說(shuō)明書(shū)已加入其新適應(yīng)證，證明這些藥品都及時(shí)修改了說(shuō)明書(shū)，增加了新適應(yīng)證［22-23］。

目前藥品說(shuō)明書(shū)更新慢，藥物增加適應(yīng)證從申請(qǐng)到批準(zhǔn)花費(fèi)的時(shí)間和人力物力都很多，導(dǎo)致有些藥品說(shuō)明書(shū)很多年不增加臨床已經(jīng)普遍使用的新適應(yīng)證。藥品說(shuō)明書(shū)是藥品使用的法律依據(jù)，我國(guó)尚未出臺(tái)相應(yīng)的政策規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥［24-26］，一旦發(fā)生問(wèn)題醫(yī)生可能要承擔(dān)全部責(zé)任。在目前醫(yī)患關(guān)系不太和諧的背景下，醫(yī)生用藥非常謹(jǐn)慎，對(duì)創(chuàng)新用藥、科學(xué)探索發(fā)展不利。這些問(wèn)題值得政府部門(mén)研究分析，出臺(tái)合理的政策法規(guī)，保護(hù)患者利益，同時(shí)推動(dòng)藥學(xué)事業(yè)的健康發(fā)展。

［1］王海瀅，劉芳.兒科門(mén)診超說(shuō)明書(shū)用藥調(diào)查與分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2011，11(2):184-186.

［2］薛麗萍，汪琪.兒科超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的調(diào)查分析［J］.中國(guó)藥房，2008，19(4):315.

［3］張伶俐，李幼平，梁毅，等.全球住院兒童超說(shuō)明書(shū)用藥的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(2):176-187.

［4］張伶俐，李幼平，黃亮，等.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科門(mén)診處方超藥品說(shuō)明書(shū)用藥情況調(diào)查［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2010，10(10):1120-1124.

［5］張伶俐，李幼平，胡蝶，等.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2010年兒科住院患兒超說(shuō)明書(shū)用藥情況調(diào)查［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(2):161-167.

［6］張伶俐.李幼平，黃亮，等.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院2010年兒科門(mén)診患兒超說(shuō)明書(shū)用藥情況調(diào)查［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2012，12(3):267-273.

［7］鄧如佑.小劑量奧氮平治療慢性失眠30例療效和安全性分析［J］.內(nèi)科，2009，4(3):383-384

［8］李衛(wèi)公，陽(yáng)燕，溫秀蘭.低劑量奧氮平治療老年慢性失眠癥的臨床觀察［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27(17):2590-2592.

［9］朱凱云，黃焰，胡運(yùn)新.托吡酯和丙戊酸鈉預(yù)防偏頭痛發(fā)作的對(duì)比研究［J］.臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2007，20(4):271-273.

［10］馬秀萍.丙戊酸鈉與托吡酯預(yù)防偏頭痛發(fā)作的療效比較［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(20):108-109.

［11］鞏祥勝，馬芙蓉.卡馬西平聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療耳鳴的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究［J］.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2008，22(22):1016-1022.

［12］楊濤，陳步紅.胞二磷膽堿聯(lián)合卡馬西平治療耳鳴臨床療效觀察［J］.中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，3(24):44-45.

［13］閔光寧，劉芳，等.沙丁胺醇治療孕婦早產(chǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7(8):591-600.

［14］熊德，馬麗昕，陳綠娥.養(yǎng)陰清痤沖劑與螺內(nèi)酯治療女性持久性痤瘡對(duì)比研究［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2008，24(9):551-552.

［15］李衛(wèi)紅，范團(tuán)起.慢性光化性皮炎的診斷與治療［J］.山東醫(yī)藥，2010，50(2):103-104.

［16］任術(shù)琿.依巴斯汀聯(lián)合雷尼替丁在慢性蕁麻疹中的綜合療效［J］.中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(20):58-59.

［17］劉平，陳喜明，王冬云，等.甘草酸二銨治療尋常性銀屑病及濕疹皮炎的療效觀察［J］.中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2003，17(2):106-107.

［18］董淑通，呂繼君，宓萬(wàn)學(xué)，等.甘草酸二銨聯(lián)合清開(kāi)靈注射液治療面部激素依賴(lài)性皮炎療效觀察［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(29):140.

［19］吳智安.硝苯吡啶聯(lián)用谷維素治療非便秘型腸易激綜合癥的療效觀察［J］.熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2004，4(6):746-753.

［20］任曉蕾，李貞貞，張海英，等.我院門(mén)急診超適應(yīng)證處方調(diào)查與分析［J］.中國(guó)新藥雜志，2012，21(12):1431-1435.

［21］張蔚，薛蘇冬，錢(qián)曉萍.門(mén)診處方用藥適宜性審核分析［J］.抗感染藥學(xué)，2009，6(1):45-47.

［22］黃亮，申向黎，陳力，等.正確認(rèn)識(shí)并有效規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥行為［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2009，29(11):949-951.

［23］邵振，盧軍鋒.超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)法律責(zé)任問(wèn)題研究［J］.中國(guó)衛(wèi)生法制，2010，18(6):16-19.

［24］李玉堂，楊昌云，王佳坤，等.超說(shuō)明書(shū)用藥原因分析及對(duì)策［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，31(3):400-402.

［25］張鈺瑩，于麗.超說(shuō)明書(shū)用藥:理與法的考量［J］.中國(guó)處方藥，2010，31(10):20.

［26］劉宇.藥品說(shuō)明書(shū)之外用法的法律風(fēng)險(xiǎn)提示及對(duì)策［J］.協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志，2010，1(1)117-118.