劉維娟1△，周珊珊1△(綜述)，何津春1,2※，嚴 祥3(審校)

( 1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗中心，蘭州 730000；

3.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，蘭州 730000)

家族性高三酰甘油血癥(familial hypertriglyceridemia，F(xiàn)HTG)是患病率較高的原發(fā)性三酰甘油異常性疾病，是一種常見的常染色體顯性遺傳疾病,在人群中的患病率是1/400～1/300[1]。它的特點是血漿三酰甘油(triglyceride，TG)增加，富含TG的極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平升高，高密度脂蛋白水平降低[2]。FHTG發(fā)病除了基因缺陷外，還與環(huán)境因素相關(guān)，是由遺傳和環(huán)境因素共同決定的常染色體顯性遺傳病[1]。目前國際和國內(nèi)并沒有一個統(tǒng)一的診斷標準。該文就FHTG臨床診斷標準及鑒別診斷方面進行綜述。

1 FHTG的診斷標準

1.1FHTG的定義 FHTG是以家族成員血漿TG升高為特征的脂蛋白代謝紊亂疾病，具有明顯的家族聚集性，符合孟德爾遺傳的常染色體顯性遺傳方式[3]。FHTG的臨床診斷必須了解受累家族成員血漿TG水平，家系中包括先證者在內(nèi)至少兩個一級親屬(父母、子女、同胞)血漿TG水平升高[3-4]。

1.2FHTG的臨床診斷標準 高脂血癥的診斷主要依靠實驗室測定的血漿(清)TG和血漿總膽固醇水平。1967年Fredrickson等[5]將高脂蛋白血癥分為五型，1970年WHO在此基礎(chǔ)上將Ⅱ型分為Ⅱa和Ⅱb兩型。根據(jù)Fredrickson 等[5]和WHO分型，F(xiàn)HTG屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥。

1.2.1國外文獻中關(guān)于FHTG的臨床診斷標準

1.2.1.1美國 Goldstein等[3]和Brunzell等[6]提出的診斷標準為先證者屬于Ⅳ型高脂蛋白血癥，血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù)；至少有兩個一級親屬(包括先證者)僅血漿TG升高；排除其他原發(fā)性及繼發(fā)性TG升高。Duane[7]在研究FHTG患者的膽汁酸代謝時，對FHTG患者的診斷標準在TG升高的基礎(chǔ)上，增加了VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值，F(xiàn)HTG患者兩者間的比值增大[8]。FHTG患者[1]VLDL顆粒中TG合成速率加快，由于每個脂蛋白顆粒僅含有一個載脂蛋白B分子，因此FHTG患者肝臟新分泌的VLDL顆粒中含有比正常情況下更多的TG，而載脂蛋白B水平是正常的，因此其兩者的比值增大。

1.2.1.2芬蘭 Sane等[9]提出的診斷標準為先證者VLDL水平升高，排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥；家系中至少兩個成員VLDL水平升高；所有成員無低密度脂蛋白血癥。VLDL升高的標準為高于芬蘭同人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù)。

1.2.1.3荷蘭 Stalenhoef等[10]提出的診斷標準為先證者血漿TG水平升高，高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù)(>2.00 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇水平正常(小于人群年齡、性別正態(tài)分布的第95百分位數(shù))；至少兩個一級親屬(包括先證者)僅TG升高；排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

1.2.1.4西班牙 Pedreno等[11]提出的診斷標準為先證者TG高于人群年齡、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù)；至少兩個一級親屬(包括先證者)TG水平大于同人群年齡、性別分布的第90百分位數(shù)；排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。Mateo-Gallego等[12-13]在研究FHTG患者的鐵代謝時，將血清總載脂蛋白B水平加入到診斷標準中。FHTG患者血清總載脂蛋白B水平正?；?1200 mg/L。美國Brunzell等[14]對FHTG與家族性混合型高脂血癥(familial combined hyperlipidemia,FCHL)患者的脂蛋白代謝研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HTG患者的總載脂蛋白B水平正常，F(xiàn)CHL患者的總載脂蛋白B水平升高，兩者之間具有顯著性差異。FCHL患者載脂蛋白B>1200 mg/L，F(xiàn)HTG患者載脂蛋白B<1200 mg/L，并將此作為區(qū)別FHTG與FCHL的一個診斷標準[12-13]。

表1 國內(nèi)外FHTG診斷標準差異

1.2.2國內(nèi)關(guān)于FHTG的診斷標準 國內(nèi)趙水平[1]提出的診斷標準為患者有單純性血漿TG濃度升高(>2.26 mmol/L或>2000 mg/L)，而血漿總膽固醇濃度<5.18 mmol/L(<2000 mg/L)；家族中其他成員也出現(xiàn)單純性高三酰甘油血癥；無其他類型的高脂蛋白血癥。

以上國外文獻中血脂異常的診斷標準多采用統(tǒng)計學(xué)中的百分位數(shù)法。文獻中百分位數(shù)常采用第90或95百分位數(shù)，Helss等[15]的研究將TG異常定義為高于第90百分位數(shù)。研究發(fā)現(xiàn)血漿TG的分布呈正偏態(tài)分布，其第50和95百分位數(shù)之間間隔比第5和第50百分位數(shù)之間的間隔更大[15]。高于第90百分位數(shù)為異常時，人群中的數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，因此與第95百分位數(shù)相比，第90百分位數(shù)更適用于TG醫(yī)學(xué)參考值范圍的制定[15]。另外，個體間TG水平受多種因素的影響，如種族、年齡、性別以及生活習(xí)慣(如飲食、運動等)等，差異比較大。因此,TG水平異常的診斷標準采用當(dāng)?shù)厝巳和挲g、性別的第90百分位數(shù)作為上限，超過該上限即認為是TG升高。

另外，文獻中測定TG的血液樣本類型未統(tǒng)一，有用血清也有用血漿，研究顯示血漿測定TG比用血清測定值低[16]。因此，中華醫(yī)學(xué)會檢驗學(xué)會血脂專家委員會[17]提出，測定血脂及脂蛋白時主張一律用血清，如用血漿，測定結(jié)果需要乘以1.03。為了統(tǒng)一血脂檢驗的標本類型及從檢驗結(jié)果的可比性方面考慮，測定血脂及脂蛋白時應(yīng)用血清進行檢測。

2 鑒別診斷

、2.1與原發(fā)性高脂血癥的鑒別

2.1.1家族性混合型高脂血癥 屬于Ⅱa型、Ⅱb型或Ⅳ型高脂蛋白血癥，其特征是在同一家庭成員中甚至在同一患者的不同時期，有不同類型高脂蛋白血癥[1]，表現(xiàn)為總膽固醇和(或)TG升高，一般總膽固醇：6.5～11.6 mmol/L，TG：2.8～10.0 mmol/L[18-19]。血漿載脂蛋白B水平>1200 mg/L，高密度脂蛋白膽固醇水平降低[20-21]?；颊邿o黃色瘤，有冠心病家族史[18]。

2.1.2家族性異常β脂蛋白血癥 屬于Ⅲ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現(xiàn)為總膽固醇和TG水平明顯升高，均>10.0 mmol/L，并且兩者升高的程度相當(dāng)。進行瓊脂糖脂蛋白電泳，出現(xiàn)β-VLDL電泳時VLDL移至β位置，不是正常的前β位置?；颊叱Ｓ姓萍y條狀黃色瘤，有周圍血管病及早發(fā)性動脈粥樣硬化[22]，多為載脂蛋白E2表型[23]。

2.1.3乳糜微粒血癥 屬于Ⅰ型高脂蛋白血癥，血脂改變表現(xiàn)為血漿TG水平升高(>10.0 mmol/L)?；颊咝迈r的血漿外觀呈乳白色乳糜樣混濁，血漿在4 ℃放置12 h后，血漿表層漂浮一層白色乳糜物[1]。引起原發(fā)性高乳糜微粒血癥的原因主要是脂蛋白酯酶缺乏[18]或者是載脂蛋白CⅡ缺乏[24]。患者可出現(xiàn)腹痛、胰腺炎及肝脾大等[25]。

2.2與繼發(fā)性高三酰甘油血癥的鑒別診斷 除了原發(fā)性高脂蛋白血癥外，一些代謝類疾病也常伴發(fā)有高三酰甘油血癥。在診斷FHTG時，需要排除這些疾病引起的繼發(fā)性高三酰甘油血癥。

2.2.1肥胖 Ford等[26]研究顯示超重和肥胖人群的血漿TG水平與正常人群相比，明顯升高。在肥胖患者中，由于肝臟過量合成載脂蛋白B使VLDL的產(chǎn)生明顯增加[1]。

2.2.2糖尿病 糖代謝紊亂常伴發(fā)脂代謝紊亂，尤其是2型糖尿病。對2型糖尿病患者的血脂分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者存在明顯的血脂異常，以TG升高為主[27]。血糖控制越差,TG水平越高[27]。

2.2.3高尿酸血癥 Feldman等[28]最早發(fā)現(xiàn)在高尿酸血癥患者中，高三酰甘油血癥的患病率升高。大規(guī)模人群研究也發(fā)現(xiàn)兩者之間呈正相關(guān)[29]，但是這種關(guān)聯(lián)受環(huán)境影響[1]，如過量攝入單糖、大量飲酒和使用噻嗪類藥物等。

2.2.4酒精攝入過多 酒精攝入過量(>30 g/d)時，TG升高[30]。酒精可增加體內(nèi)脂質(zhì)的合成率，增加酯化脂肪酸的比例，還可降低脂蛋白酯酶的活性，而使TG分解代謝減慢[31]。

2.2.5腎臟疾病 腎臟疾病患者常出現(xiàn)血脂紊亂。腎病綜合征[32]患者容易出現(xiàn)的血脂紊亂是TG及小而密低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白膽固醇降低。尿毒癥與高VLDL有關(guān)，主要是毒素影響脂質(zhì)代謝[19]，血脂紊亂與血漿蛋白濃度呈負相關(guān)，可能與尿蛋白丟失，引起肝臟代償性產(chǎn)生增加有關(guān)[31]。

2.2.6吸煙 流行病學(xué)研究證實，與正常人相比較，吸煙使血漿TG水平升高9.1%[1]。Kabagambe等[33]研究觀察到，吸煙使餐后TG水平明顯升高。劉玲等[34]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者與非吸煙者具有相似的空腹血脂水平，但是吸煙者表現(xiàn)出顯著而持久的餐后高三酰甘油血癥。

另外，甲狀腺功能減退及某些藥物(β受體阻滯劑、嗪類利尿劑)也能引起血漿TG升高[19]。

3 小 結(jié)

FHTG最早的診斷標準為先證者TG升高；家系成員中至少兩個一級親屬(包括先證者)TG升高；排除繼發(fā)性高三酰甘油血癥。TG升高的標準國外大多以高于當(dāng)?shù)厝巳耗挲g、性別正態(tài)分布的第90百分位數(shù)為升高；國內(nèi)為TG>2.26 mmol/L。隨著脂蛋白代謝研究的不斷深入，將血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值加入到診斷標準中，最新的診斷標準又將血清總載脂蛋白B水平作為診斷標準之一。TG、血漿VLDL顆粒中TG與載脂蛋白B的比值及血清總載脂蛋白B的水平可聯(lián)合作為FHTG的診斷標準。除此之外，還應(yīng)注意與其他原發(fā)性及繼發(fā)性高三酰甘油血癥相鑒別，更加準確診斷該病。

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