糖尿病性骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)因素研究

鐘雪梅，陳 敏

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，四川 南充 637000)

糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetes osteoporosis，DOP)是由于糖尿病患者骨代謝異常，發(fā)生骨礦含量減少、骨密度(bone mineral density，BMD)降低、骨組織微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)而引起一系列臨床癥狀。其骨脆性、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，是糖尿病患者的慢性并發(fā)癥之一。目前1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)引起B(yǎng)MD下降導(dǎo)致OP的已有定論，但2型糖尿病患者(type 2 diabetes mellitus，T2DM)骨量受多種因素的影響，導(dǎo)致骨密度呈不同狀態(tài)改變，發(fā)生骨折的危險(xiǎn)性兩者都增加，但1型更明顯。在T1DM中，BMD降低，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，BMD下降程度大于預(yù)期。在T2DM中，雖然有高BMD，但骨折風(fēng)險(xiǎn)也是增加的[1]。T2DM骨折發(fā)生率高于T1DM和其它非T2DM的1.25倍[2]，而Schwartz等[3]研究顯示表明T2DM骨質(zhì)疏松的發(fā)病率約為20%～60%。

1 體內(nèi)影響糖尿病骨代謝的相關(guān)因素

1.1 高血糖

長期的高糖環(huán)境，導(dǎo)致大血管和微血管病變而使骨質(zhì)丟失是OP的主要原因。高血糖狀態(tài)在一定條件下能導(dǎo)致OP[4]，而早期良好的血糖控制可以減緩OP的發(fā)生[5]。高糖狀態(tài)可以抑制成骨細(xì)胞的分化和增殖。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products AGEs) 是糖的醛基或酮基與蛋白質(zhì)在非酶促的反應(yīng)中產(chǎn)生的共價(jià)化合物，性質(zhì)較穩(wěn)定。長期高糖環(huán)境易發(fā)生非酶糖化反應(yīng)，形成AGEs，而AGEs阻礙成骨細(xì)胞對(duì)骨膠原蛋白黏附能力下降，黏附能力是成骨細(xì)胞啟動(dòng)合成的關(guān)鍵。因此，AGEs影響成骨細(xì)胞的增殖。T2DM伴OP或骨量減少患者血清AGEs水平顯著升高，且AGEs與T2DM伴OP、骨量減少之間具有一定的相關(guān)性；AGEs可能通過影響骨代謝的生化指標(biāo)，進(jìn)一步引起T2DM患者的OP、骨量減少[6]；AGEs還可促進(jìn)一些細(xì)胞炎癥因子產(chǎn)生而影響骨代謝。高血糖導(dǎo)致機(jī)體滲透性利尿，使鈣、鎂、磷從尿中排除，血鈣降低，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)分泌增加，刺激破骨細(xì)胞，骨吸收增強(qiáng)；高尿糖還阻礙腎小管對(duì)鈣、鎂、磷的重吸收，加重骨鹽的丟失。越來越多的臨床研究表明，血清骨鈣素水平與血糖水平和胰島素分泌有關(guān)，但是目前還不清楚是不是骨質(zhì)疏松影響葡萄糖的代謝，這還需進(jìn)一步研究[7]。

1.2 胰島素減少

T1DM和T2DM病患者體內(nèi)有胰島素(insulin，INS)分泌絕對(duì)或相對(duì)不足。INS可通過以下途徑影響骨的代謝，從而導(dǎo)致DOP。在成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)膜表面有INS受體，INS是合成代謝激素，能促進(jìn)骨內(nèi)氨基酸蓄積，刺激骨膠原蛋白和核苷酸形成；激活骨鈣素作為激素和調(diào)節(jié)葡萄糖代謝通過增加胰腺的胰島素分泌而實(shí)現(xiàn)[8]；INS的缺乏使OB活性降低，骨基質(zhì)減少、骨礦物質(zhì)丟失；INS缺乏或敏感性降低時(shí)還可影響1-α羥化酶活性，使1，25(OH)2D3合成減少腸道對(duì)鈣、磷吸收減少，尿鈣排除，骨鈣動(dòng)員致骨質(zhì)量下降；環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)刺激骨吸收，使骨鹽沉積減少，而INS可抑制cAMP的合成。當(dāng)INS分泌減少時(shí)，cAMP合成增多，骨吸收增強(qiáng)；INS分泌減少時(shí)，抑制成骨細(xì)胞合成骨鈣素(bone gla protein，BGP)，BGP是成骨細(xì)胞分泌和合成的非膠原蛋白，保正骨正常礦化，反應(yīng)成骨細(xì)胞的功能，INS不足時(shí)，骨量降低?？傊?，INS減少時(shí)通過多種途徑影響骨的形成、吸收、礦化，從而引起OP的發(fā)生。

1.3 胰島素樣生長因子降低

胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors-1，IGF-1)是結(jié)構(gòu)上類似INS的單鏈多肽，約70個(gè)氨基酸，具有內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌作用。IGF-1是長骨生長的必需因子，作用于骨原細(xì)胞，刺激DNA的合成，增加成骨細(xì)胞數(shù)量和促進(jìn)骨分化。IGF可以調(diào)節(jié)骨吸收；抑制骨膠原降解；有效維持骨量；還可刺激細(xì)胞攝取氨基酸合成膠原從而促進(jìn)骨礦化。其主要機(jī)制是：IGF-1與其受體結(jié)合后，激活受體酪氨酸蛋白酶(receptor tyrosine kinase，PTK)，促進(jìn)胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRSs)磷酸化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、增殖與代謝。IGF-1在OB和破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)上均存在受體，平時(shí)儲(chǔ)存于骨基質(zhì)中，在骨吸收時(shí)被釋放出來，是使骨形成和骨吸收達(dá)到緊密偶聯(lián)最重要的生長因子。血液循環(huán)中的IGF-1水平骨量的獲得和維持上起非常關(guān)鍵的作用[9]。許多研究都證實(shí)低水平的血清IGF-1是骨折發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在老年人中，低水平的IGF-1將增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是脊柱和股骨的骨折[10]。而Agela等[11]研究表明l型糖尿病患者IGF-1降低與BMD成負(fù)相關(guān)，而在T2DM患者IGF-1與髖部BMD成正相關(guān)。目前大多研究表明IGF-1對(duì)成骨細(xì)胞的骨形成作用主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面：①作用于骨原細(xì)胞，刺激DNA合成，有功能的成骨細(xì)胞的數(shù)量增加，形成骨基質(zhì)；②分化功能，直接作用于成骨細(xì)胞，如使骨膠原形成增多。IGF-1以劑量依賴性刺激骨細(xì)胞的分化與生成，因此血清IGF-1水平降低，成骨細(xì)胞的數(shù)量降低，功能降低，骨形成也減少[12]。高胰島素血癥和高體重指數(shù)使IGF-1還可以抑制性激素結(jié)合蛋白的產(chǎn)生，使血中的游離性激素增加從而增高BMD。IGF-1還與胰島素敏感性相關(guān)，通過檢測體內(nèi)IGF-1的水平能了解血糖及骨量的變化[13]。多激素最終參與調(diào)節(jié)骨保護(hù)素，受體活化因子，超受體活化因子的配體系統(tǒng)，均衡兩類細(xì)胞的數(shù)量和活性，影響骨代謝平衡[14]。故血清IGF-1在骨的形成中起著重要的作用，其血清IGF-1水平的降低與T2DM合并骨質(zhì)疏松密切相關(guān)。

1.4 炎癥因子增多

糖尿病的“炎癥學(xué)說”是近年來有關(guān)T2DM的發(fā)病機(jī)制的新觀念，認(rèn)為T2DM可能是免疫功能異常和細(xì)胞因子所致的炎癥反應(yīng)。涉及的炎癥因子有：腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、白介素(interleukin，IL)和C反應(yīng)蛋白(c-reactive protein，CRP)等。高糖環(huán)境下的AGES能促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF，IL-6等細(xì)胞因子。TNF是破骨細(xì)胞的活化因子，IL是一種強(qiáng)烈的骨吸收刺激劑，促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，增加破骨細(xì)胞活性，使骨吸收增強(qiáng)[15]。Vesterguard等[16]發(fā)現(xiàn)CRP水平升高與定量骨聲納評(píng)價(jià)指數(shù)成負(fù)相關(guān)。臨床病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)炎癥因子使T2DM患者處于慢性低度的炎癥狀態(tài)，并且與T2DM的并發(fā)癥也有著密切的關(guān)系。

1.5 性激素

性激素參與骨代謝調(diào)節(jié)機(jī)制是指激素可以通過多種機(jī)制抑制骨吸收。雌激素能抑制破骨細(xì)胞的IL-6的合成，延緩PTH對(duì)骨的吸收。雌激素可結(jié)合OB釋放細(xì)胞因子和生長因子而使骨形成增加。雄激素對(duì)骨代謝的影響是基于睪酮在周圍組織經(jīng)芳香化轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に囟鴮?shí)現(xiàn)維持骨量，也可通過刺激成骨樣細(xì)胞增殖，降低PTH、IL-1及IL-6等影響骨的代謝。Stern等[17]發(fā)現(xiàn)骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)re濃度與使用雌激素女性的股骨頸、全髖、腰椎的BMD正相關(guān)，與不使用雌激素的BDM的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)意義。這些結(jié)果說明了內(nèi)源性雌激素和外源性雌激素對(duì)OPG與骨代謝密切相關(guān)。糖尿病合并血管、神經(jīng)病變阻礙性腺血供，AGEs對(duì)性腺的影響，使糖尿病患者易并發(fā)性腺功能減退，性激素水平低下而加重OP。男性的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病年齡在70歲左右，男性髖部骨折死亡率高于女性。雄激素水平下降是男性骨質(zhì)疏松癥的重要發(fā)病因素，高齡引起的其他內(nèi)分泌變化對(duì)發(fā)病也有影響[18]。雄激素通過刺激成骨細(xì)胞增殖和發(fā)育來促進(jìn)骨骼生長，對(duì)維持骨量和提高骨密度起重要作用。男性骨密度與其血中睪酮水平呈正相關(guān)，睪酮缺乏是男性骨質(zhì)疏松癥的重要原因之一。雄激素可通過抑制甲狀旁腺素、IL-1、TNF等作用很強(qiáng)的骨吸收刺激因子而抑制骨吸收。此外，睪酮可在脂肪細(xì)胞、成骨細(xì)胞中芳香酶的作用下轉(zhuǎn)化為雌激素，然后與破骨細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，從而抑制骨吸收[19]。雄激素可能通過3條途徑作用于骨：①直接與雄激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。人體內(nèi)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞上都有雄激素受體，主要位于細(xì)胞核內(nèi)及核周圍。②在5還原酶的作用下，睪酮先轉(zhuǎn)化為與雄激素受體有高親和力的雙氫睪酮，再與雄激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用。雙氫睪酮是人類骨細(xì)胞中親和力最強(qiáng)的雄激素受體結(jié)合配體，作用于成骨細(xì)胞可使雄激素受體數(shù)量增加2～4倍，雄激素與成骨細(xì)胞的結(jié)合力也相應(yīng)增加4倍。③雄激素經(jīng)芳香化轉(zhuǎn)變成雌激素，然后與雌激素受體a結(jié)合，參與骨的生理調(diào)節(jié)[20]。但是臨床中大多數(shù)男性骨折時(shí)，男性的雄激素和骨密度不在診斷骨質(zhì)疏松癥的范圍內(nèi)，這就降低了骨密度在確定骨折風(fēng)險(xiǎn)的重要性[19]。

1.6 遺傳因素

基因決定遺傳性狀，有研究認(rèn)表明：一些基因與DM患者的骨代謝有關(guān)，但多集中在鈣磷代謝的調(diào)節(jié)激素及基因等方面。Botolin等[21]研究發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞通過調(diào)控基因表達(dá)來應(yīng)對(duì)高血糖，而高血糖會(huì)增強(qiáng)堿性磷酸酶活性的表達(dá)，降低骨鈣素、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等的表達(dá)。Hampson等[22]的研究認(rèn)為，DM患者BMD與I型前膠原羧基端前肽(carboxyterminal propepeide of type 1 procollagen，COLA1)基因的多態(tài)性有關(guān)。研究遺傳因素對(duì)DM患者BMD的影響，對(duì)早期識(shí)別DM患者OP的風(fēng)險(xiǎn)有一定價(jià)值。

1.7 慢性并發(fā)癥

DM患者合并大血管病變致肢體外周動(dòng)脈粥樣硬化常使下肢疼痛，嚴(yán)重供血不足甚至肢體壞疽影響骨質(zhì)量；DM患者合并微血管病變時(shí)所致的糖尿病腎病和糖尿病視網(wǎng)膜病變，以及糖尿病合并神經(jīng)病變時(shí)均會(huì)影響骨的血管分布，使骨組織供血供養(yǎng)不足，造成骨營養(yǎng)障礙，致骨量丟失和OP風(fēng)險(xiǎn)增加。DM腎病影響1，25(OH)2D3合成，腸鈣吸收降低，骨量丟失明顯而導(dǎo)致OP。Melton等[23]發(fā)現(xiàn)伴有神經(jīng)病變的T2DM患者骨折風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

1.8 肥胖

肥胖對(duì)于骨代謝的作用較受爭議，肥胖也是DM慢性并發(fā)癥之一，有關(guān)肥胖對(duì)骨代謝作用有多種學(xué)說。部分學(xué)者認(rèn)為肥胖對(duì)于骨代謝是保護(hù)因素。高體重指數(shù)時(shí)，骨骼承受的機(jī)械壓力增強(qiáng)，刺激骨形成。高體重指數(shù)患者外周脂肪組織中的睪酮向雌二醇轉(zhuǎn)換、雄烯二酮向雌酮轉(zhuǎn)換。雌酮和雌二酮便和成骨細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合，使成骨細(xì)胞分泌IGF-1，增加成骨細(xì)胞數(shù)量和促進(jìn)骨分化。瘦素是肥胖基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，是成熟的脂肪細(xì)胞分泌的，其可以通過中樞和外周來影響骨代謝。成骨細(xì)胞上有瘦素及其受體表達(dá)，瘦素的外周作用是通過促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化、抑制向破骨細(xì)胞分化而實(shí)現(xiàn)的。瘦素可能影響成骨細(xì)胞的功能和量。T2DM肥胖患者血清瘦素濃度高于對(duì)照組。而現(xiàn)在另一些研究認(rèn)為肥胖不是骨代謝的保護(hù)因素；相反，肥胖使骨折風(fēng)險(xiǎn)增高。肌肉組織量可能是BMD和骨強(qiáng)度的重要決定因素，而脂肪組織過多將對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響[24]。因?yàn)橹炯?xì)胞和成骨細(xì)胞都來自于相同的骨髓祖細(xì)胞，激活過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)，可促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，抑制成骨細(xì)胞功能使脂肪細(xì)胞沉積骨髓。Hsu等[25]研究提示，脂肪百分比越高的男、女性，其OP、低骨量和非脊椎骨折的風(fēng)險(xiǎn)越大，獨(dú)立于體重、體育鍛煉和年齡等因素。 在匹配體重后，脂肪量對(duì)骨量有負(fù)相作用。為防治OP，片面強(qiáng)調(diào)增加體重是不確切的。脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的一種激素蛋白，其濃度變化可能與肥胖及其相關(guān)疾病密切相關(guān)，表明脂聯(lián)素的增加可能是有益的[26]。脂聯(lián)素存在于皮下、血漿、內(nèi)臟等，具有胰島素增敏、抗動(dòng)脈粥樣硬化、促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化等作用。Vestergaard等[16]研究顯示DM患者的BMD、椎體骨折、骨流失與脂聯(lián)素有關(guān)。故進(jìn)一步了解瘦素、脂聯(lián)素的作用機(jī)制，不僅有助于了解其與肥胖和骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系，也能為這類疾病的治療提供依據(jù)。同時(shí)關(guān)于肥胖對(duì)骨代謝的影響機(jī)制還有許多未知領(lǐng)域，具體影響還需進(jìn)一步研究。

2 降糖藥物的影響

一些降糖藥物的使用在一定程度上也可能影響DM患者體內(nèi)骨代謝。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類藥物，此類藥在改善DM患者糖代謝的同時(shí)也增加了骨折風(fēng)險(xiǎn)[27]，目前關(guān)于該類藥物影響骨代謝的報(bào)道較多。臨床試驗(yàn)和研究示：噻唑烷二酮(thiazolidinediones，TZD)通過切換間充質(zhì)祖細(xì)胞脂肪，可能產(chǎn)生負(fù)面影響[28]。Schwartz等[29]對(duì)600多例服用噻唑烷二酮類藥物的DM患者隨訪，復(fù)查骨密度，發(fā)現(xiàn)老年女性患者各部位骨密度均下降明顯。磺脲類降糖藥增加cAMP活性，可能導(dǎo)致骨鹽丟失。二甲雙胍作為T2DM的基礎(chǔ)用藥，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍還對(duì)骨的調(diào)節(jié)具有正面作用。其對(duì)骨髓間的充質(zhì)干細(xì)胞分化、成骨細(xì)胞增殖、抑制破骨細(xì)胞有一定作用[30]。二甲雙胍提高成骨數(shù)量和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的活性，AGEs降低成骨細(xì)胞的增殖、分化及礦化，雙胍類還提高成骨細(xì)胞的成骨能力，能減輕AGEs對(duì)成骨細(xì)胞功能損害[31]。李毅敏等[32]的研究認(rèn)為：二甲雙胍通過磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)活化蛋白激酶(mitogen-activeated protein kinase，MAPK)通路和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regula-tedkinase，ERK)通路調(diào)控，影響成骨細(xì)胞的。有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀這種抑制劑類新的降糖藥能直接作用于骨細(xì)胞，調(diào)節(jié)骨代謝，減少糖尿病患者臨床骨折的發(fā)生[33]。腸促胰島素、胰高血糖素樣-1(ghcagons-like pepfide-1，GLP-1)及其類似物對(duì)骨質(zhì)的代謝也有重要影響，腸促胰島素刺激胰腺分泌胰島素β-cells和葡萄糖代謝維持體內(nèi)平衡。GLP-1可抑制骨吸收過程，甲狀腺C細(xì)胞中也表達(dá)GLP-1，它可以增加C細(xì)胞經(jīng)降鈣素mRNA的含量，從而刺激降鈣素的分泌，降鈣素能降低破骨細(xì)胞的吸收、激活成骨細(xì)胞，并進(jìn)一步影響骨代謝[34]。

3 其他因素

另外，DOP還可能與性別、年齡、種族、飲食、運(yùn)動(dòng)、營養(yǎng)、糖尿病病程等有關(guān)。飲食、運(yùn)動(dòng)既是糖尿病的基礎(chǔ)治療；也是DOP的基礎(chǔ)治療。適量的運(yùn)動(dòng)對(duì)于控制血糖、維持正常體重、保持平衡、肌肉的協(xié)調(diào)性和骨代謝有重要影響。運(yùn)動(dòng)對(duì)于骨的重建和生長更是一種機(jī)械刺激，對(duì)于增加骨量、維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平、骨礦化和修復(fù)骨骼的微損傷也有重要作用。飲食營養(yǎng)方面包括維生素D和鈣的攝入，戒煙限酒，規(guī)律的生活作息。糖尿病性骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防在于良好的血糖控制和規(guī)律的飲食、戶外運(yùn)動(dòng)、生活作息。對(duì)于已經(jīng)骨質(zhì)疏松的患者來說，現(xiàn)治療主要是補(bǔ)充鈣劑和維生素D，降鈣素和雙磷酸鹽的使用也比較廣泛，絕經(jīng)后婦女也可適當(dāng)使用性激素。

4 展望

糖尿病性骨質(zhì)疏松是一種多因素較復(fù)雜的生理病理引起的多基因病變，與內(nèi)分泌、遺傳、環(huán)境、病理生理、生活方式等都有一定的關(guān)系。但不利于糖代謝的主要因素有：長期的高糖環(huán)境、胰島素、性激素、遺傳因素、慢性并發(fā)癥及炎性因子等；有利于糖尿病性骨質(zhì)疏松主要是指成熟脂肪細(xì)胞分泌的瘦素和藥物二甲雙胍的使用等。而肥胖對(duì)于骨的代謝作用較受爭議，一方面認(rèn)為肥胖對(duì)于骨代謝是保護(hù)因素。高體重指數(shù)時(shí)，骨骼承受的機(jī)械壓力增強(qiáng)，刺激骨形成，以及瘦素能增強(qiáng)成骨細(xì)胞的功能和量。另一方面認(rèn)為，肥胖使骨折風(fēng)險(xiǎn)增高，脂肪組織過多將對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響。由于研究條件的影響，不同的個(gè)體所得到的DM的骨密度高低結(jié)果也不相同。但大多數(shù)研究表明DM會(huì)加速骨質(zhì)疏松而發(fā)生骨折。BMD是目前骨質(zhì)疏松診斷的有效指標(biāo)，但也仍存在不能反映骨的生物學(xué)質(zhì)量的缺點(diǎn)。所以，無論是探討發(fā)病機(jī)制或運(yùn)用臨床的防治，都應(yīng)該按多因素的實(shí)驗(yàn)方法和設(shè)計(jì)來反應(yīng)疾病全貌和本質(zhì)。單因素、單方面的研究是不夠的。因此，需對(duì)多指標(biāo)進(jìn)行多次驗(yàn)證、多中心的前瞻性研究才能真正的認(rèn)識(shí)糖尿病性骨質(zhì)疏松的本質(zhì)，并有效防治骨質(zhì)疏松癥。

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