甘遂反甘草的研究進(jìn)展

孫逸雨，佟繼銘，張樹峰△

(1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000;2.承德醫(yī)學(xué)院)

中藥“十八反”作為中醫(yī)用藥禁忌流傳至今，為歷代廣大醫(yī)家所嚴(yán)格遵循。但其中不乏有醫(yī)家打破常規(guī)用藥，反藥配伍使用，且在臨床中獲得了較好療效。然而“十八反”究竟反不反，是否為絕對(duì)的配伍禁忌，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，一定會(huì)得出科學(xué)的結(jié)論。本文從甘遂、甘草這一對(duì)反藥入手，整理歸納了近年來有關(guān)甘遂反甘草的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)這一相反藥的研究進(jìn)展做出了分析總結(jié)，為甘遂反甘草的進(jìn)一步研究提供參考。

1 甘遂反甘草的臨床運(yùn)用

甘遂反甘草做為中藥“十八反”重要內(nèi)容之一，已流傳至今，《中國(guó)藥典2010》在甘遂選項(xiàng)中明確注明:“不宜與甘草同用”[1]。然而自古至今， 兩藥同方配伍使用的醫(yī)案卻不在少數(shù)。

1.1 反藥內(nèi)服 被譽(yù)為“醫(yī)圣”的漢代著名醫(yī)家張仲景在其所著的《金匱要略》中共收錄經(jīng)方262首，其中便有甘遂配伍甘草兩味反藥共同使用的甘遂半夏湯?！督饏T要略》原文中:“病者脈伏，其人欲自利，利反快，雖利，心下續(xù)堅(jiān)滿，此為留飲欲去故也，甘遂半夏湯主之”，既用甘遂半夏湯治療痰飲留飲諸癥[2]。后世醫(yī)家則進(jìn)一步擴(kuò)大了甘遂半夏湯的臨癥運(yùn)用范圍，對(duì)于留飲結(jié)胸、留飲胃痛、痰飲久泄、小兒百日咳等均有較好的療效[3]。據(jù)王茜[4]統(tǒng)計(jì)，亦有眾多醫(yī)家學(xué)者通過對(duì) “甘遂半夏湯”化裁使用，對(duì)治療肺源性心臟病伴腹水、心包積液、肝硬化腹水、胃腸功能紊亂、小兒哮喘、植物神經(jīng)紊亂、尿毒癥、腎積水、肝癌等兼有飲留內(nèi)伏之癥的疾病也有一定療效。而在唐代著名醫(yī)家孫思邈所著的《千金方》中[5]，亦有將甘遂甘草配伍使用治療小兒核腫壯熱、風(fēng)水、五飲、癖積、水腫等飲癥內(nèi)留疾病的經(jīng)典經(jīng)方。后世《外臺(tái)秘要》中的補(bǔ)肝散、《太平圣惠方》中的牛黃丸、《圣濟(jì)總錄》中的保童丸、《普濟(jì)方》中的雞子湯等著名經(jīng)方，均含甘遂甘草兩藥配伍使用，而在上述古方中，甘遂常與炙甘草相配伍使用，且甘草用量相對(duì)較大[4]。

1.2 反藥外用 由于甘遂、甘草為相反的藥物配伍禁忌，雖在臨床中起到較好的療效，但也有眾多醫(yī)家不提倡內(nèi)服，而反藥外用，往往也會(huì)收到意想不到的療效。田中峰[6]取甘遂、甘草各10g，用同樣的方法外敷治療瘧疾864，獲得較好的療效。孔祥敏等[7]亦是取甘遂、甘草各10g，采用同樣的方法外敷治療蛔蟲癥，效果顯著。姚保泰[8]則利用甘遂甘草同用的二甘粉外敷曲泉穴治療2例晚期肝硬化腹水病人，通過利尿減輕和消除腹水，獲得了較好的療效。

結(jié)合上述眾多醫(yī)家的經(jīng)方、醫(yī)案可知，兩藥雖為中藥“十八反”重要內(nèi)容之一，但它們并不是絕對(duì)意義上的相反，甘遂甘草在某些特定的劑量配比、病癥條件下配伍使用，甚至?xí)?duì)患者起到較好的療效。然而兩藥為何會(huì)相反，以及甘遂“戰(zhàn)”甘草的內(nèi)在含義等，還需進(jìn)一步的探討研究。

2 甘遂反甘草的現(xiàn)代研究

隨著現(xiàn)代藥理學(xué)、毒理學(xué)、中藥化學(xué)、病理學(xué)、分子生物學(xué)等醫(yī)學(xué)技術(shù)的蓬勃發(fā)展，現(xiàn)代學(xué)者對(duì)甘遂反甘草的研究也日益深入，對(duì)甘遂反甘草有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。

2.1 甘遂反甘草的毒性研究 楊致禮等[9]給小鼠灌服甘遂配伍甘草1:1水煎劑及水浸煎劑16小時(shí)后，甘遂配伍甘草水浸煎劑組出現(xiàn)2只小鼠死亡，總死亡率達(dá)25%，其余各組小鼠精神、飲食、糞便皆正常，而以相同劑型、同等劑量給與小鼠腹腔注射，死亡率則高達(dá)百分之百。柳海艷等[10]在甘遂半夏湯拆方急性毒性實(shí)驗(yàn)中，通過連續(xù)給藥并累計(jì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物半數(shù)致死的天數(shù)來評(píng)價(jià)單味藥及反藥配伍的毒性大小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明炙甘草醋甘遂配伍組毒性最大，其次依次為炙甘草組、醋甘遂組。盧丹丹等[11]通過對(duì)小鼠灌服不同比例的甘遂甘草合并液、合煎劑，考察不同比例以及不同劑量的甘遂甘草配伍對(duì)小鼠腸質(zhì)量和推進(jìn)率的影響，發(fā)現(xiàn)甘遂甘草1:1配伍合并液對(duì)小鼠腸質(zhì)量和推進(jìn)率有顯著影響，且與入藥劑量有密切關(guān)系，而甘遂甘草1:1合煎劑卻未見顯著變化。黃文權(quán)等[12]以Wistar大鼠的心肌酶譜、CPK、LDH、HBDH，肝功ALT，腎功UREA、CR及腎臟病理組織形態(tài)變化作為觀察點(diǎn)，得出甘遂甘草1:1配伍水煎劑對(duì)大鼠肝功、心肌酶譜各項(xiàng)指標(biāo)影響較大，而對(duì)腎功UREA、CR無影響，但在病理組織形態(tài)上對(duì)大鼠心肝腎均有一定影響，且屬于可逆性變化。張艷萍等[13]通過小鼠灌服不同比例甘遂甘草配伍的水煎劑，并以小鼠心肌組織細(xì)胞中SOD、OFR、GSH-PX、MDA作為評(píng)價(jià)不同比例甘遂配伍甘草對(duì)小鼠心肌組織毒性影響的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:不同比例兩藥配伍均對(duì)小鼠有不同程度的心臟毒性，且以1:1配伍毒性最大，1:2或2:1配伍其次，1:4或4:1配伍時(shí)損傷最小。楊志軍等[14]亦通過對(duì)小鼠灌服不同比例甘遂甘草配伍的水煎劑，檢測(cè)肝臟組織MDA含量、GSH-PX活性，評(píng)價(jià)不同比例甘遂甘草配伍對(duì)小鼠肝臟的損失情況，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，不同比例配伍組對(duì)小鼠肝臟組織均有不同程度的氧化損傷，并以1:1配伍組最為嚴(yán)重。鄧毅等[15]通過檢測(cè)小鼠血清中GPT、GOT、LDH等，亦驗(yàn)證了楊志軍的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，證實(shí)了不同比例甘遂甘草配伍對(duì)小鼠肝臟均有不同程度損傷，且以1:1損傷最為嚴(yán)重。在不同比例甘遂配伍甘草對(duì)腎臟損傷方面，鄧毅等[16]以小鼠血清肌酐、尿素氮，腎臟組織細(xì)胞SOD、OFR及腎臟病理組織形態(tài)變化為觀察指標(biāo)，考察了不同比例甘遂配伍甘草水煎劑對(duì)小鼠腎臟損傷情況，得出損傷呈規(guī)律性，以1:1配伍最為嚴(yán)重，1:2或2:1次之，1:4或4:1損傷較輕。

2.2 甘遂反甘草的致毒機(jī)理研究 何益軍等[17]檢測(cè)了甘遂、甘草合用對(duì)小鼠肝臟CYP1A2(肝臟細(xì)胞色素p450 1A2)活性的影響，實(shí)驗(yàn)證明:甘草單用可明顯誘導(dǎo)CYP1A2的活性，甘遂則可明顯的抑制CYP1A2的活性，而甘遂、甘草合用卻抑制了CYP1A2的活性，且在特定的配伍比例下，均可顯著促使小鼠肝勻漿中P450含量的提高，提示其對(duì)肝臟藥物代謝酶具有一定的誘導(dǎo)作用。代方國(guó)等[18-19]則在蛋白表達(dá)水平、mRNA表達(dá)水平檢測(cè)了甘遂、甘草合用對(duì)大鼠肝臟CYP3A2、CPY2E1表達(dá)的影響，得出結(jié)論:(1)甘草可能通過抑制CYP3A2的活性，使甘遂有毒成分在體內(nèi)代謝減慢，從而致使毒性成分積聚而使毒性反應(yīng)明顯;(2)甘遂可能通過誘導(dǎo)CPY2E1的活性上升，促使其所含前致癌物和前毒性成分轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪锖投拘猿煞?而甘草對(duì)CPY2E1活性誘導(dǎo)的能力較甘遂更強(qiáng)，兩者配伍使用時(shí)，甘草可促使甘遂前毒性成分的轉(zhuǎn)化，從而加劇其對(duì)機(jī)體的毒性作用。也有學(xué)者通過電噴霧質(zhì)譜技術(shù)，檢測(cè)不同比例甘遂配伍甘草水煎劑中甘遂的主要有毒成分巨大戟二萜醇型化合物在質(zhì)譜中離子強(qiáng)度的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，水煎劑中的有毒成分巨大戟二萜醇型化合物的含量可隨著甘草給藥劑量的增加減少[20]。

綜上所述，目前甘遂配伍甘草的實(shí)驗(yàn)方法主要集中在毒理研究、藥理研究、機(jī)制研究這三方面，然而其中多數(shù)實(shí)驗(yàn)往往只基于一個(gè)研究方面，未能從整體上評(píng)價(jià)甘遂配伍甘草的妨害和宜忌條件，同時(shí)由于各實(shí)驗(yàn)中甘遂甘草的配伍比例、給藥劑量、加工方法等也有所不同，缺乏嚴(yán)格意義上的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這也會(huì)導(dǎo)致各個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果之間具有一定的差異。

3 展望

甘遂反甘草作為中藥“十八反”配伍禁忌的重要內(nèi)容之一，現(xiàn)代學(xué)者們的研究也日益增多。從現(xiàn)代學(xué)者們對(duì)甘遂反甘草的研究可以得知，針對(duì)“十八反”的研究是一項(xiàng)復(fù)雜系統(tǒng)的工程，需要從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，采用多學(xué)科、多指標(biāo)、多靶點(diǎn)等手段，建立一個(gè)符合“十八反”禁忌配伍研究的實(shí)驗(yàn)體系，結(jié)合毒、量、效、癥，為“反”、“攻”、“戰(zhàn)”、“叛”做出科學(xué)的界定，揭示其內(nèi)在的含義。

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