乳腺癌相關(guān)因子的研究進展

李艷華，胡大為

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000)

乳腺癌(Breast cancer)是女性最常見的惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)發(fā)病率有逐年增高的趨勢，在一些國家和地區(qū)甚至成為女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤。我國乳腺癌發(fā)病率也明顯增高。在臨床工作中，患者的年齡、原發(fā)腫瘤的大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期及組織學(xué)分級仍是預(yù)測乳腺癌預(yù)后及指導(dǎo)選擇治療方案的重要參考指標。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，乳腺癌組織中的ER(estrogen receptor，雌激素受體)、PR(progesterone receptor,孕激素受體)、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOⅡ(TopoisomeraseⅡ，拓撲異構(gòu)酶Ⅱ)等腫瘤標記物的研究日趨成熟，相關(guān)的腫瘤標記物在乳腺癌中的表達及其意義已逐漸被人們認識。大量研究表明，臨床病理診斷中聯(lián)合檢測多種腫瘤標記物對乳腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移的判斷、治療療效評估、病情檢測及預(yù)后判斷有重要意義，為患者的個體化治療提供依據(jù)。本文就臨床上常應(yīng)用的ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在乳腺癌中的研究進展綜述如下。

1 ER、PR與乳腺癌

ER是細胞胞漿中的可溶性糖蛋白大分子，分子量約為35000-90000u;PR是雌激素(如雌二醇)作用的最終產(chǎn)物，它的存在說明ER確有活力[1]。ER、PR也存在于正常的乳腺上皮細胞內(nèi)，但它們的陽性表達率極低(10%-15%)。當乳腺細胞發(fā)生癌變時，ER和PR出現(xiàn)部分和全部缺失，如果ER和(或)PR仍保留在細胞，則內(nèi)分泌因素仍可調(diào)控該乳腺癌細胞的生長和增殖，稱為激素依賴性乳腺癌，此類乳腺癌對內(nèi)分泌治療的效果較好。ER、PR的表達是預(yù)測乳腺癌侵襲性、激素依賴性、評判內(nèi)分泌治療的重要指標[2]。內(nèi)分泌治療分為藥物治療和非藥物治療，前者可按作用機制分四類:以三苯氧胺為代表的抗雌激素類藥物為第一類，用于激素依賴性乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時的解救治療、術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助治療，以及處于高危狀態(tài)的健康女性預(yù)防乳腺癌;第二類芳香化酶抑制劑:如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦等;第三類為促性腺激素釋放激素類似物:如戈舍瑞林;第四類孕酮類藥物:如甲孕酮、甲地孕酮。后者包括手術(shù)切除卵巢、腎上腺及放療照射雙側(cè)卵巢等。有學(xué)者研究顯示，ER陽性表達的乳腺癌患者術(shù)后5年生存率明顯高于陰性乳腺癌患者，術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移也較少。在對乳腺癌中PR的研究中也有相似的結(jié)論[3]。還有學(xué)者提出PR為更重要的預(yù)后因素[4]。ER、PR的表達與乳腺癌組織學(xué)類型無明顯關(guān)系,與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān),其在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中陽性表達較高[5]，提示患者預(yù)后較好。有資料顯示，當乳腺癌中ER、PR均陽性表達時，對內(nèi)分泌治療的有效率為65%-70%;ER或PR陽性表達時，有效率為30%-40%;ER、PR均陰性時，有效率約為5%。

2 C-erbB-2與乳腺癌

C-erbB-2也稱HER-2、neu，它是表皮生長因子受體家族的成員之一，編碼相對分子量為185KD的酪氨酸蛋白，已被公認參與細胞的生長、增殖及腫瘤細胞的分化[6]。在正常乳腺組織中，C-erbB-2不表達或微量表達。研究顯示，其在乳腺癌中的陽性率為20%-40%。C-erbB-2表達越高，腫瘤分化越差，組織學(xué)分級越高，惡性度越高，腫瘤的侵襲性越強，復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率越高，預(yù)后越差，是判斷乳腺癌預(yù)后的一項獨立因素[7]。C-erbB-2蛋白表達與患者的年齡及腫瘤病理類型無關(guān),而與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[8]，對此，也有學(xué)者持不同的觀點。Learn等[9]發(fā)現(xiàn)，C-erbB-2激活較其它預(yù)后因子(如ER、PR和腫瘤體積)有更大的價值，與最重要的預(yù)后因子轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目在預(yù)后中的價值相當。有文獻報道[10]，應(yīng)用免疫組化方法測定C-erbB-2過度表達陽性率在20%-0%之間。C-erbB-2過表達的患者對CMF方案化療和三苯氧胺治療不敏感，而對蒽環(huán)類藥物和紫杉醇化療藥物敏感[11]。近些年，部分乳腺癌患者已應(yīng)用了曲妥珠單抗來治療，這是一種針對C-erbB-2蛋白陽性表達的靶細胞的免疫治療藥物，該藥物在作用于C-erbB-2蛋白陽性的癌細胞(靶細胞)的同時，又可以跟人體內(nèi)免疫細胞作用，產(chǎn)生抗體依賴細胞毒作用，若與化療藥物合用，可以起到更好的治療效果[12]。有研究[13]顯示，ER陽性表達的患者，若C-erbB-2為過度表達，其對內(nèi)分泌治療反應(yīng)率可以從84%降至20%;如果ER陰性、C-erbB-2陽性，反應(yīng)率可以從27%降至更小。

3 P53與乳腺癌

p53基因定位于人類染色體17p13.1，可以編碼393個氨基酸組成的53kD的核內(nèi)磷酸化蛋白，被稱為P53蛋白。它有兩種形式，即野生型和突變型。野生型p53是抑癌基因，在DNA損傷或缺氧時活化，使依賴p53的CDK抑制物p21和DNA修復(fù)基因上調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，細胞在G1期出現(xiàn)生長停滯，進行DNA修復(fù)，它可以抑制ras、myc的轉(zhuǎn)化活性, 存在于核內(nèi)，不穩(wěn)定，半衰期短，僅數(shù)分鐘，一般的免疫組化方法不易將其檢出。而突變型p53能抑制野生型p53的活性，使其失去對細胞增殖與分化的負調(diào)節(jié)作用，還能正向激活某些促生長基因的表達而促進細胞增殖導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，是促癌基因。突變型P53蛋白穩(wěn)定性增加，半衰期延長，免疫組化檢測的是突變型p53。有觀點認為[14]，p53陽性表達的乳腺癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險度大，生存時間超過5年的概率較陰性表達者低。有文獻報道[15、16]，P53蛋白的表達與組織學(xué)分級呈正相關(guān)，隨著乳腺癌組織學(xué)分級的升高,P53蛋白的表達率也明顯增加，因此，認為乳腺癌組織P53蛋白的表達可作為判斷乳腺癌組織分化程度的參考指標。

4 Ki-67與乳腺癌

Ki-67是由Gerdes等發(fā)現(xiàn)的一種在增殖細胞中表達的核抗原，它的基因位于人10號染色體長臂(10q 25)，是一種雙分子蛋白，相對分子量為359000和320000。Ki-67抗原是一類與細胞周期相關(guān)的增殖細胞核抗原，它在腫瘤組織中的異常表達是腫瘤細胞異常增生的表現(xiàn)，是細胞癌變的一個重要的因素，也是評估腫瘤細胞增殖活性的重要標記物。有文獻報道[17-20]，Ki-67增殖指數(shù)高低與腫瘤分化程度、浸潤轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)，是判斷乳腺癌預(yù)后的重要參考指標之一，其表達情況與原發(fā)灶的大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Ki-67的免疫反應(yīng)與細胞周期密切相關(guān)，除G0期無表達外，在G1、S、G2、M期均有表達，M期達高峰，有絲分裂完成后降解消失，除G0期外各期均可檢測到Ki-67表達，故檢測它的表達可反映出腫瘤細胞的增殖狀態(tài)。多數(shù)文獻報道Ki-67表達與核分裂數(shù)、DNA異倍體、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分級、臨床分期和激素受體表達有關(guān)。近來常根據(jù)Ki-67表達的強度判斷乳腺癌的增殖活性，當≤15%為低度，16%-30%為中度，＞30%為高度，并可通過增殖活性高低來指導(dǎo)治療方案的制定。有文獻報道[21]，Ki-67陽性表達患者化療效果明顯優(yōu)于Ki-67陰性表達者，測定其表達可作為預(yù)測乳腺癌對新輔助化療的反應(yīng)及選擇化療方案的重要分子生物學(xué)指標。研究證實，Ki-67可作為乳腺癌化療敏感性指標，通過化療后,腫瘤細胞增值率減低比腫瘤體積的縮小更能反映腫瘤對化療的敏感度[22]。

5 TOPOⅡ與乳腺癌

TOPOⅡ是機體內(nèi)重要的核酶，又稱旋轉(zhuǎn)酶，有α和β兩種同工酶，在DNA解鏈、連接、修復(fù)和復(fù)制發(fā)揮著重要的作用。研究證實，在細胞S期、G2期TopoⅡα表達明顯升高，有絲分裂后期(G1、G0期)降低[23]，可以作為蒽環(huán)類抗癌藥物的潛在靶點。主要原理是藥物能通過與TOPOⅡ結(jié)合，從而有效抑制腫瘤細胞DNA的復(fù)制，阻礙腫瘤細胞的增殖，是腫瘤化療藥物作用的主要靶酶,其表達降低時直接影響腫瘤化療的敏感性。有資料顯示，TOPOⅡ應(yīng)成為臨床預(yù)后中獨立檢測的重要指標[24]。TopoⅡα基因定位于人染色體17q21．3，與C-erbB-2基因(染色體17q21.1)鄰近，乳腺腫瘤發(fā)生時，此區(qū)基因常發(fā)生突變。有研究發(fā)現(xiàn)[25]，乳腺癌患者僅有C-erbB-2高表達時不如與TOPOⅡ同時高表達時對化療的敏感性高，兩者同時高表達時，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物進行化療效果較好，這可能與C-erbB-2和TOPOⅡ基因在染色體的位置相近有關(guān)，但發(fā)生機制及兩者間的相互關(guān)系尚不清楚。因此,聯(lián)合檢測TopoⅡα和C-erbB-2有助于判斷病變性質(zhì)和發(fā)展趨勢，制訂合理的治療方案。

6 展望

綜上所述，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后是一個涉及多基因、多蛋白的復(fù)雜生物學(xué)過程，還有很多其它因子在乳腺癌中起作用，如VEGF、CK5/6 等。ER、PR、C-erbB-2、P53、Ki-67、TOPOII在對乳腺癌的臨床診療中已被廣泛采用，對其進行聯(lián)合檢測，能給乳腺癌患者的治療方案的選擇提供參考價值，也對判斷乳腺癌患者的預(yù)后有重要意義。隨著相關(guān)研究的不斷深入，乳腺癌相關(guān)因子的臨床診斷及診療價值會越來越高。

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