抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌藥物研究新進(jìn)展

徐麗麗

(樂清市第二人民醫(yī)院西藥房，浙江樂清 325608)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA)是醫(yī)院感染中最常見的致病菌之一，近年來，醫(yī)院的檢出率逐漸升高，耐藥程度日趨加重，已成為當(dāng)今感染醫(yī)學(xué)的一個(gè)亟待解決的難題。因此，預(yù)防和治療此菌的感染是醫(yī)院感染學(xué)所面臨的重要課題。本文就MRSA的概念及現(xiàn)狀、耐藥機(jī)制和抗MRSA感染治療藥物作一綜述。

1 MRSA的概念及現(xiàn)狀

自19世紀(jì)40年代青霉素問世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病得到有效控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，表現(xiàn)為對(duì)青霉素的耐藥，因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年應(yīng)用于臨床后，曾有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，但兩年后，英國(guó)的Jevons[1］就首次發(fā)現(xiàn)了MRSA。時(shí)至今日，MRSA已經(jīng)在全世界范圍內(nèi)流行，成為院內(nèi)感染的主要病原菌，被稱為“超級(jí)細(xì)菌”，并且已經(jīng)逐漸擴(kuò)展到社區(qū)感染，出現(xiàn)社區(qū)獲得性MRSA(communitv-acquired MRSA，CAMRSA)[2]。有報(bào)道將MRSA感染、艾滋病和病毒性肝炎被列為世界三大感染性疾病，嚴(yán)重威脅著人類的健康，已經(jīng)引起全球醫(yī)學(xué)界的高度重視[4]。

MRSA主要引起肺炎，外科切口、創(chuàng)面等局部化膿性感染，骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎和深部膿腫等深部組織感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等全身感染。由于該菌不僅對(duì)所有β內(nèi)酰胺類抗生素具有內(nèi)在耐藥性，而且通過獲得其它耐藥基因而呈現(xiàn)對(duì)其它類抗菌藥的多重耐藥性，給臨床治療帶來難題。

2 MRSA的耐藥機(jī)制

MRSA傳播速度快,影響范圍大,耐藥譜廣,是臨床抗感染治療的難點(diǎn)。為尋找有效的治療方法,必須深入研究MRSA的耐藥機(jī)制及各種機(jī)制間的相互作用。MRSA的耐藥機(jī)制很復(fù)雜,主要為細(xì)菌產(chǎn)生一種青霉素結(jié)合蛋白PBP2a(或PBP2’)，與B內(nèi)酰胺類抗生素親和力減低，從而產(chǎn)生耐藥性。該P(yáng)BP2a由mec A基因編碼，每一種MRSA菌株都有Mec A基因，而敏感株則沒有，mec Rl及mec l是控制基因，可通過抑制mec A基因的轉(zhuǎn)錄，決定PBP2a的合成水平而控制細(xì)菌的耐藥程度。在細(xì)菌基因組中還存在著輔助基因fem A、fem B、fem C及fem D，與甲氧西林耐藥性表達(dá)有關(guān)，這些輔助基因與mec A起協(xié)調(diào)作用，產(chǎn)生對(duì)B內(nèi)酰胺類的高度耐藥性[3]。除MRSA產(chǎn)生新的靶蛋白而改變抗生素作用靶位為主要耐藥機(jī)制外，MRSA還可因基因突變改變核糖體的結(jié)合而阻止與鏈霉素等抗生素的結(jié)合，產(chǎn)生修飾酶，以及因突變導(dǎo)致膜通透性降低而阻止抗生素進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可因產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶切斷β內(nèi)酰胺環(huán)而使抗生素失活，也可因細(xì)菌的主動(dòng)外排功能增強(qiáng)而產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性[4]。

3 抗MRSA感染的治療藥物

MRSA具多重耐藥性，對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、氯霉素、林可霉素、氨基糖苷類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、喹喏酮類、磺胺類、利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥，是臨床治療上一個(gè)非常棘手的問題。因而，尋找有效的治療MRSA藥物，以應(yīng)對(duì)多重耐藥的細(xì)菌感染刻不容緩。

3.1 萬古霉素 目前，MRSA的治療首選萬古霉素。不論是CA-MRSA還是HA-MRSA都可以引起嚴(yán)重的、侵襲性的感染，如肺炎、敗血癥，萬古霉素(vancomycin)一直被認(rèn)為是治療嚴(yán)重MRSA感染的最佳藥物，曾被譽(yù)為治療革蘭陽性球菌感染的最后一道防線。萬古霉素是糖肽類抗生素，作用機(jī)制為阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成。萬古霉素可通過與細(xì)菌N-乙酰胞壁酸五肽的氨基酰-D丙氨酰-D丙氨酸的尾部結(jié)合，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁合成而呈殺菌作用。其適應(yīng)證:(1)確診的MRSA感染，如肺炎、膿胸、心內(nèi)膜炎、骨髓炎和軟組織膿腫。(2)難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如偽膜性腸炎。(3)對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏或耐β-內(nèi)酰胺類抗生素的革蘭陽性菌感染。萬古霉素每12小時(shí)給藥1 次最佳，英國(guó)MRSA感染預(yù)防和治療指南認(rèn)為萬古霉素谷濃度應(yīng)為15-20mg/L，MIC>0.5mg/L的菌株,給予較大劑量和較高的血藥濃度可能療效較好。對(duì)腎功能正常的成年人,推薦劑量為0.5g,q6h,靜脈滴注時(shí)間>60min,也可以1g，q12h，靜脈滴注時(shí)間>120min,兒童一日量為40mg/kg,分次給予。優(yōu)點(diǎn):(1)高效殺菌，與青霉素結(jié)合位點(diǎn)無競(jìng)爭(zhēng)作用,故兩類藥不會(huì)發(fā)生交叉耐藥。(2)與利福平及氨基苷類抗生素合用有協(xié)同作用。(3)對(duì)細(xì)胞色素P450酶及單胺氧化酶抑制藥(MAOI)均無影響。缺點(diǎn):(1)不良反應(yīng)較多,主要表現(xiàn)為耳毒性、腎毒性。若監(jiān)測(cè)血藥學(xué)，保持血藥谷濃度在5-10mg/L，則可避免腎毒性發(fā)生。(2)主要經(jīng)腎排泄，藥物約90%經(jīng)腎小球過濾排出，故腎功能不良者應(yīng)調(diào)整劑量，以防發(fā)生蓄積中毒。(3)穿透性差，在腦內(nèi)、眼組織內(nèi)及膽汁內(nèi)不能達(dá)到穩(wěn)定的有效濃度。(4)口服不吸收, 肌注可引起劇烈疼痛和組織壞死，故一般應(yīng)稀釋后緩慢靜脈滴注給藥。藥物血漿t1/2約為6h，每日至少需2次靜脈注射給藥。(5)萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌(VISA)和萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌(VRSA)的出現(xiàn)，預(yù)示著萬古霉素對(duì)金葡菌的敏感性正在下降。(6)紅人綜合征:快速靜注萬古霉素時(shí)，出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動(dòng)過速和低血壓等特征性癥狀。1997年，日本報(bào)道從臨床分離出對(duì)萬古霉素敏感性降低的金黃色葡萄球菌(金葡菌)菌株Mu50[5]，隨后在美國(guó)也發(fā)現(xiàn)了耐萬古霉素金葡菌[6]。基于以上因素，當(dāng)使用萬古霉素時(shí)，一定要正確診斷疾病，正確作好藥敏，并且監(jiān)測(cè)藥物濃度，以保證足夠劑量給藥[7]。

3.2 去甲萬古霉素 去甲萬古霉素(Norvancomycin)是中國(guó)研制的糖肽類抗生素，其藥理學(xué)方面與萬古霉素相似，0.4g劑量相當(dāng)于萬古霉素0.5g，具有較好的價(jià)-效比,但其有效性及安全性還需要進(jìn)一步大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)論證。

3.3 替考拉寧 替考拉寧是用于治療MRSA感染的另一類糖肽類抗生素[8],其分子結(jié)構(gòu)、抗菌譜、抗菌活性等均與萬古霉素相似。它抑制細(xì)胞壁合成的途徑與萬古霉素一樣，干擾肽聚糖中新的部分合成過程。其抗菌譜為需氧和厭氧革蘭氏陽性菌，尤其對(duì)甲氧西林耐藥的金葡球菌和腸球菌有強(qiáng)大的抗菌活性，且很少出現(xiàn)耐替考拉寧的菌株。臨床應(yīng)用同萬古霉素，適用于耐青霉素和頭孢菌素的革蘭陽性菌引起的感染，或?qū)Ζ聝?nèi)酰胺類抗生素過敏患者的嚴(yán)重感染，如菌血癥、心內(nèi)膜炎、皮膚和軟組織感染、下呼吸道感染、白細(xì)胞減少患者的感染等。其治療MRSA感染時(shí)建議負(fù)荷給藥，劑量為6-12mg/kg，最初3次每12小時(shí)1次，其后每天1次。藥物劑量的調(diào)整，應(yīng)維持用藥前測(cè)定的最小谷濃度血藥濃度(Cmin)小于10mg/L。替考拉寧在歐洲被廣泛用于治療革蘭陽性細(xì)菌感染,對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC為0.03-8g/ml。常見不良反應(yīng)為:注射局部疼痛;腎毒性與萬古霉素相似，但一般輕微且短暫，很少需要中斷治療;過敏反應(yīng)，發(fā)熱，肝腎功能異常等。該藥與萬古霉素相比有一些潛在優(yōu)勢(shì):可肌肉注射,半衰期長(zhǎng),對(duì)耐萬古霉素的細(xì)菌有抑菌作用。

3.4 利奈唑胺 利奈唑烷(Linezolid)是一種合成、全新類別的噁唑烷酮類抗菌藥物[9]，對(duì)腸球菌和葡萄球菌起抑菌作用，對(duì)鏈球菌的多數(shù)菌株起殺菌作用，臨床主要用于控制耐萬古霉素屎腸球菌所致的系統(tǒng)感染，包括敗血癥、肺炎等。其作用機(jī)制:與細(xì)菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點(diǎn)結(jié)合，通過抑制50S和30S核糖體亞基，阻止形成70S始動(dòng)復(fù)合物,從而干擾蛋白質(zhì)的合成。這種獨(dú)特的作用機(jī)制使得利奈唑烷與其它抗生素之間沒有交叉耐藥。有報(bào)道，MRSA感染病人用利奈唑烷治療的生存率和臨床治愈率顯著高于用萬古霉素治療者。經(jīng)大規(guī)模臨床研究，口服和注射利奈唑烷治療MRSA同樣有效，其對(duì)耐藥的MRSA、VRE、耐青霉素肺炎球菌、耐大環(huán)內(nèi)酯類抑菌藥的鏈球菌等感染均有效[10]。適應(yīng)證:確診的耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、糖肽類中敏的金葡菌(GISA)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)感染，腎衰或全身衰竭患者，以及糖肽類藥物不能用的患者，用糖肽類藥物不能耐受或治療無效的患者，耐藥的革蘭陽性菌感染的門診患者，需改為口服給藥,又不能用利福平或磺胺類藥物的患者。本品對(duì)骨骼、肺、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動(dòng)學(xué)特征良好,也可用于外科G+菌感染性疾病的治療[12-14]。它被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的皮膚和軟組織感染，以及院內(nèi)獲得性肺炎。本品口服吸收快速且完全,絕對(duì)生物利用度100%;在成人中,年齡、性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒有影響,無需調(diào)整劑量;在輕至中度腎功能損害患者中,利奈唑胺劑量無需調(diào)整。專家推薦量為每次300-500mg,每日2次口服或注射。常用劑量是成人600mg靜脈注射或口服，1次/12小時(shí)，肝腎功能不全時(shí)不需調(diào)整劑量。治療MRSA的MIC50和MIC90分別為1mg/L和2mg/L[11]。不良反應(yīng):主要為消化道反應(yīng)，如腹瀉、惡心，其次為頭痛、肝功異常、血小板減少、出血、潰瘍、倦怠乏力、皮疹、陰道念珠菌病和其它真菌感染等。

3.5 奎奴普丁/達(dá)福普丁 奎奴普丁/達(dá)福普丁(quinupristin/dalfopristin),是第一種鏈陽性菌素，它由2種鏈陽性菌組成,由70%的Dalfopritin和30%的Quinupristin組成，兩者先后在細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的早期和晚期發(fā)揮作用，具有協(xié)同效果，只有對(duì)兩者都耐藥的細(xì)菌才表現(xiàn)出抗藥性。作用機(jī)制:奎奴普丁/達(dá)福普汀作用于核糖體50S亞基的不同部位,奎奴普丁使肽?；D(zhuǎn)移酶的給位和受位失活,干擾該酶的作用功能。本品由膽汁排泄,適用肝腎功能不全的病人。其抗菌譜對(duì)MRSA、MSSA、MRCNS、屎腸球菌和鏈球菌等具有良好抗菌活性,特別適合選用于常見抗菌藥物耐藥的革蘭氏陽性球菌所致感染，抗菌活性與萬古霉素相當(dāng)或更強(qiáng)。適應(yīng)證:①確診的MRSA感染;②耐萬古霉素的屎腸球菌感染(VREF)。推薦劑量:7.5mg/kg，稀釋于5%葡萄糖注射液250ml中靜脈滴注，>60min滴完，q12h[15]。不良反應(yīng):局部炎癥反應(yīng)、疼痛、靜脈炎，惡心、嘔吐、腹瀉、關(guān)節(jié)痛、肌痛、肌無力和皮疹等。該藥通常采用靜脈給藥,藥物在肝臟代謝，是細(xì)胞色素P4503A同工酶的酶抑藥，可干擾經(jīng)該酶代謝的藥物的代謝，如環(huán)孢素A、咪達(dá)唑侖、硝苯地平等，應(yīng)用時(shí)需注意。

3.6 達(dá)托霉素 是一種環(huán)化的脂肽類藥物,它是從玫瑰孢鏈霉菌(Streptomyces roseos porus)發(fā)酵液當(dāng)中提取得到。其作用機(jī)制是在Ca存在的情況破壞細(xì)胞質(zhì)膜之間的電位，而對(duì)脂磷壁酸無抑制作用。由于其獨(dú)特的作用機(jī)制，使達(dá)托霉素與其它抗生素?zé)o交叉耐藥性，可用于治療MRSA引起的皮膚軟組織感染和血流感染，但不能用于MRSA引起的肺炎，因?yàn)樗幕钚钥杀环闻荼砻婊钚詣┮种芠16]。本品比萬古霉素、利奈唑胺或奎奴普汀/達(dá)福普汀的殺菌效力更迅速。達(dá)托霉素具有在體外抗絕大多數(shù)的臨床革蘭陽性菌的作用,主要用于耐藥菌,如耐萬古霉素的腸球菌(VRE)、耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)、糖肽類中敏的金葡菌(GISA)、凝固酶陰性的葡萄球菌(CNS)和耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)的感染。美國(guó)已批準(zhǔn)供靜脈注射治療復(fù)雜的皮膚和軟組織感染。從給藥劑型角度來看,目前達(dá)托霉素只有注射劑型上市,其口服劑型正在研究當(dāng)中。本品推薦每天1次,4mg/kg,在30min內(nèi)靜注。對(duì)腎功能減退的病人(CC<30ml/min,包括接受透析的病人)，用量應(yīng)減至4mg/kg,每48h1次。常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、注射部位反應(yīng)、發(fā)熱、頭痛、失眠、頭昏和疹子,均為輕至中度。

3.7 替加環(huán)素 替加環(huán)素(tigecycline)是第一個(gè)用于臨床的新一代的甘氨酰四環(huán)素。FDA在2005年6月15日和2006年7月12日批準(zhǔn)替加環(huán)素為治療復(fù)雜腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜皮膚感染的一線藥物[17]。其具有廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭陽性或陰性菌，特別是對(duì)耐藥革蘭陽性菌效果較好。作用機(jī)制:與細(xì)菌30S亞單位核糖體結(jié)合,阻止tRNA與核糖體的結(jié)合,抑制蛋白質(zhì)的合成而殺菌。在米諾環(huán)素(二甲胺四環(huán)素)的9位上添加N,N-二甲基甘氨酸,使得替加環(huán)素與核糖體的結(jié)合能力為米諾環(huán)素或四環(huán)素的5倍，因此，替加環(huán)素對(duì)耐藥菌有廣譜抗菌活性[18、19]。替加環(huán)素常見的不良反應(yīng)是對(duì)消化系統(tǒng)的損傷,如惡心、嘔吐、腹瀉，其它的不良反應(yīng)包括感染、白蛋白降低、呼吸困難。胎兒和嬰兒在骨骼發(fā)育期使用替加環(huán)素會(huì)造成牙齒變黃,因此，孕婦和兒童禁止使用[20]。

4 抗MRSA藥物的研究進(jìn)展

為了解決耐藥問題，人們努力開發(fā)新藥。近年來，一些新的抗生素藥物對(duì)MRSA也有很好的抗菌活性，如頭孢比普(ceftobiprole)和3種新的糖肽類藥oritavancin、dalbavancin、telavancin。

4.1 頭孢比普 頭孢比普(ceftobiprole)的作用機(jī)制是能與MRSA產(chǎn)生的PBP2’緊密結(jié)合，從而阻止MRSA細(xì)胞壁合成。其即將被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜的皮膚軟組織感染和醫(yī)護(hù)相關(guān)肺炎。頭孢比普(ceftabiprole，BAL9141)具有較強(qiáng)的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前頭孢比普酯(ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141)在體內(nèi)迅速分解出頭孢比普而發(fā)揮作用[21]。

4.2 3種新的糖肽類藥 正在開發(fā)的具有殺菌作用的半合成糖肽類抗生素。Oritavancin(LY333325)和dalbavanein[22、23]抗菌與萬古霉素基本相似，對(duì)甲氧西敏感或耐藥葡萄球菌、青霉素耐肺炎球菌(PRSP)和腸球菌有效，且oritavancin對(duì)耐萬古霉素致病菌有效，而dalbavancin的作用強(qiáng)于萬古霉素。oritavancin作用機(jī)制是破壞跨膜蛋白，對(duì)萬古霉素耐藥的葡萄球菌有抗菌活性[24]。其作用特點(diǎn)如下:(1)抗菌譜覆蓋VRE、MRSA，并對(duì)糖肽類抗生素敏感性降低的金葡菌(GISA)有一定作用;(2)快速的殺菌作用，包括對(duì)胞內(nèi)腸球菌和葡萄球菌的作用;(3)半衰期長(zhǎng)，僅需一日1次給藥。Dalbavancin[25]是一種半合成的糖肽類藥物，可以阻止細(xì)胞壁的合成，在體外有抗MRSA的活性。Telavancin[26]是另一種半合成的糖肽類藥物，其作用機(jī)制是阻止細(xì)胞壁的合成和破壞細(xì)胞膜的屏障功能。

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