谷氨酰胺在危重癥患者營(yíng)養(yǎng)支持中的應(yīng)用

文武斌，李 紅，張申杰，王玉華，李二妮，高 輝

(邢臺(tái)市人民醫(yī)院，河北邢臺(tái) 054001)

營(yíng)養(yǎng)不良是普遍存在于危重癥患者中的突出問題，并已成為影響危重癥患者并發(fā)癥發(fā)生與病死率的重要因素之一[1]。鑒于危重癥患者應(yīng)激后發(fā)生的一系列特殊病理生理反應(yīng)和代謝改變，包括免疫功能下降、胃腸功能下降等因素，添加發(fā)揮藥理學(xué)作用的特殊營(yíng)養(yǎng)素(免疫營(yíng)養(yǎng)素)日益受到關(guān)注[2]。谷氨酰胺(glutamine，Gln)是一種重要的免疫營(yíng)養(yǎng)素，也是一種必需氨基酸。正常情況下，肌肉等組織可大量合成，當(dāng)人體處于應(yīng)激狀態(tài)，例如外傷、手術(shù)、燒傷、感染或糖皮質(zhì)激素治療等時(shí)，一方面，機(jī)體儲(chǔ)備的Gln下降，另一方面，應(yīng)激時(shí)，機(jī)體的免疫反應(yīng)使機(jī)體對(duì)Gln的需求明顯增加，所以，只有補(bǔ)充外源性Gln才能滿足機(jī)體需要，這就使得Gln成為一種必需氨基酸。Gln是合成蛋白質(zhì)、氨基酸、核酸和其它許多分子的前體物質(zhì)，在肝臟、腎臟、小腸和骨骼肌代謝中起重要的調(diào)節(jié)作用。Gln可為機(jī)體內(nèi)各器官之間的氨基酸和氨的轉(zhuǎn)運(yùn)提供載體，也是生長(zhǎng)細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等)快速增殖細(xì)胞的重要能源物質(zhì)，其作用比葡萄糖還要重要。近年來，越來越多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果均證實(shí)，Gln強(qiáng)化的營(yíng)養(yǎng)支持在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、維護(hù)腸黏膜屏障及改善免疫機(jī)能等方面具有重要作用。下面對(duì)Gln的臨床應(yīng)用做一綜述。

1 維持正氮平衡

谷氨酰胺體內(nèi)含量較多，作為氨基酸，它不僅僅是蛋白質(zhì)合成的底物，而且還是促進(jìn)mRNA翻譯和蛋白質(zhì)合成的重要調(diào)節(jié)因子[3]。Gln調(diào)節(jié)真核起始因子2B(eIF2B)活性，使得真核起始因子4F(eIF4F)的裝配發(fā)生改變，從而調(diào)整核糖體S6(rpS6)的磷酸化來影響蛋白質(zhì)合成[4]。Gln是感染病人營(yíng)養(yǎng)支持的重要物質(zhì)，可以促進(jìn)蛋白合成，改善患者的氮平衡，改善營(yíng)養(yǎng)狀況。研究表明，接受谷氨酰胺強(qiáng)化的全腸外營(yíng)養(yǎng)的危重癥患者住ICU與住院時(shí)間縮短，且病死率降低。應(yīng)激或長(zhǎng)期臥床等病人蛋白質(zhì)供應(yīng)不足，特別是Gln缺乏時(shí)，常會(huì)出現(xiàn)消瘦、肌肉萎縮，常伴有肌肉及關(guān)節(jié)的疼痛不適，這是許多臥床病人常見的癥狀及體征。以前認(rèn)為肌肉萎縮屬于廢用性所致，現(xiàn)研究表明，肌肉萎縮是Gln缺乏所表現(xiàn)出來的體征。臨床實(shí)踐證實(shí)，給予Gln可以減少肌肉萎縮，緩解肌肉及關(guān)節(jié)的疼痛不適。老年人常見的腿痛、抽筋也多與Gln缺乏造成的肌肉組織分解有關(guān)，故服用Gln有效。谷氨酰胺強(qiáng)化的全腸外營(yíng)養(yǎng)能有效改善肝移植術(shù)后、胃癌根治術(shù)病人的負(fù)氮平衡，減輕分解代謝，提高血漿白蛋白水平，改善預(yù)后，促進(jìn)病人的康復(fù)，并縮短住院時(shí)間[5]。對(duì)于應(yīng)激、創(chuàng)傷、燒傷病人腸外營(yíng)養(yǎng)中添加Gln，尤其在ICU及骨髓移植病人，降低了感染發(fā)生率，減少了機(jī)械通氣時(shí)間，縮短了住院時(shí)間，改善了遠(yuǎn)期生存率[6]。

2 提高免疫功能

Andrews等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷、感染、手術(shù)后血漿Gln濃度下降，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的吞噬能力及產(chǎn)生IL-1的能力減退，進(jìn)而損害機(jī)體的免疫功能。免疫細(xì)胞重要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)是葡萄糖和谷氨酰胺，對(duì)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞而言，后者發(fā)揮更重要的作用。Gln可促進(jìn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的有絲分裂和分化增殖，能保證淋巴細(xì)胞的增殖和蛋白質(zhì)合成，修復(fù)巨噬細(xì)胞的DNA和RNA氧化性損害，提高機(jī)體的免疫防御功能。Gln可通過促進(jìn)淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素IL-2、IL-2受體、IL-4、IFN-γ等，提高機(jī)體免疫功能。提供外源性Gln，可明顯增加危重病人的淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞數(shù)和循環(huán)中CD4/CD8的比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。江濤等[8]對(duì)肝移植60例術(shù)后進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)治療，結(jié)果顯示，Gln組術(shù)后前9天清蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白顯著高于對(duì)照組，術(shù)后第16天與對(duì)照組比較仍差異顯著，CD4/CD8亦有顯著升高，感染發(fā)生率顯著降低;兩組排斥反應(yīng)發(fā)生率差異不顯著。

3 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

谷氨酰胺是器官內(nèi)重要的碳和氮元素的供體，調(diào)節(jié)著核酸和嘧啶的合成，是許多組織蛋白質(zhì)合成過程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在逆轉(zhuǎn)炎癥介質(zhì)對(duì)分解代謝負(fù)性影響方面具有重要的作用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[9]:谷氨酰胺使肝外組織的IL-6表達(dá)減少，通過抑制促炎因子的過度釋放而減輕炎癥反應(yīng)。研究表明:谷氨酰胺抑制炎癥反應(yīng)與誘導(dǎo)HSP70的表達(dá)有關(guān)。HSP是對(duì)于機(jī)體具有保護(hù)作用的一組特殊蛋白質(zhì)，是細(xì)胞對(duì)熱環(huán)境(通常比正常體溫高3-5攝氏度)反應(yīng)并合成的，是細(xì)胞防御機(jī)制中至關(guān)重要的“分子伴侶”，使得細(xì)胞在各種有害環(huán)境下能夠得以生存。在應(yīng)激狀態(tài)下，HSP表達(dá)量不能滿足機(jī)體的需要，谷氨酰胺被證明是一種安全有效的增強(qiáng)HSP表達(dá)，并且能改善危重患者預(yù)后的物質(zhì)[10、11]。耿桂啟等[12]發(fā)現(xiàn)，Gln預(yù)處理可以抑制大鼠腸缺血/再灌注后肺組織NF-κB表達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，其部分機(jī)制是通過誘導(dǎo)HSP表達(dá)進(jìn)而抑制NF-κB的活化而實(shí)現(xiàn)的。

4 維持腸黏膜屏障

谷氨酰胺在維持腸黏膜屏障中具有重要作用。腸道是應(yīng)激的中心器官，并且是全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，甚至是多器官功能障礙綜合征(MODS)的始動(dòng)器官[13]。谷氨酰胺是比葡萄糖更重要的小腸黏膜營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)—主要的能量來源。正常情況下，Gln可為腸道提供70%以上的能量。同時(shí)，Gln是腸細(xì)胞分裂增殖的主要能量代謝物質(zhì)，應(yīng)激狀態(tài)下，機(jī)體組織細(xì)胞對(duì)Gln的利用量超過生成量，如果沒有外源性補(bǔ)充，會(huì)引起Gln相對(duì)缺乏，導(dǎo)致腸黏膜萎縮，絨毛變稀變矮，腸屏障功能下降。動(dòng)物試驗(yàn)表明，Gln可通過增加殘存小腸吸收面積使小腸的水鹽轉(zhuǎn)運(yùn)增加，促進(jìn)腸黏膜細(xì)胞構(gòu)成。另外，當(dāng)上皮細(xì)胞與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)接觸時(shí)，Gln還是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的必需物質(zhì)。腸道是谷氨酰胺最主要的消耗器官，谷氨酰胺可在腸道局部減輕炎癥反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的合成釋放，為腸黏膜提供能量，維護(hù)腸屏障功能，減少生物活性物質(zhì)進(jìn)入循環(huán)，防止細(xì)菌移位和腸道毒素入血[14-16]。已有研究表明:危重癥患者應(yīng)激后，谷氨酰胺水平會(huì)明顯下降，其中血漿中將下降至正常的50%-60%，肌肉中將下降至正常的25%-40%。DeMarco等[17]在培養(yǎng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞模型中，利用C14標(biāo)記的甘露醇驗(yàn)證了谷氨酰胺對(duì)腸屏障的維持具有重要作用。Ding等[18]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充外源性Gln，不僅明顯增高小腸黏膜厚度、腸腺隱窩深度、絨毛高度和表面積，維護(hù)腸黏膜的結(jié)構(gòu)和功能，而且還能增加小腸黏膜分泌IgA，減少細(xì)胞因子IL2-4、IL-6和IL-10的分泌。Peng等[19]給48例嚴(yán)重?zé)齻颊呖诜礼ln(0.5g/kg·d，連續(xù)14d)，較對(duì)照組相比，Gln組患者的腸黏膜損傷減輕，腸壁滲透性減輕，創(chuàng)傷愈合改善，住院時(shí)間縮短。內(nèi)毒素血癥大鼠模型中，靜脈給予Gln(0.75g/kg)，低位腸管黏膜損傷、炎癥和細(xì)胞凋亡均減輕[20]。韓梅等[21]將重癥急性胰腺炎60例隨機(jī)分為對(duì)照組及Gln組，治療一周后，腸道恢復(fù)時(shí)間、ICU治療天數(shù)與對(duì)照組比較均差異顯著。Gln對(duì)腸黏膜的保護(hù)作用可能是由于:(1)Gln可以提供給細(xì)胞DNA合成和分裂所需要的能量;(2)Gln可以提供給細(xì)胞合成核苷酸的底物;(3)Gln的增加，促進(jìn)了谷胱甘肽的合成，而谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)重要的抗氧化劑和氧自由基清除劑，可以保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基的損害;(4)Gln可抑制腸一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、氧自由基的生成。

5 抗氧化作用

谷氨酰胺是合成谷胱甘肽(GSH)的重要前體物質(zhì)。還原型谷胱甘肽是一種重要的抗氧化物質(zhì)，其主要功能為保護(hù)生物膜、核苷酸和多種蛋白質(zhì)免受氧自由基攻擊所致的損傷，能抵抗氧自由基對(duì)生物膜的氧化損害，保護(hù)細(xì)胞，提高機(jī)體的抗氧化能力。危重病人由于創(chuàng)傷、感染、休克等應(yīng)激，組織損傷、缺血、缺氧可導(dǎo)致大量自由基的產(chǎn)生和釋放，引發(fā)脂質(zhì)過氧化。另一方面，由于危重病人的肌肉和血漿中Gln水平急劇下降，可能使GSH合成受到限制，機(jī)體抗氧化能力下降，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致多器官功能衰竭。因此，危重病人補(bǔ)充Gln，可通過保持和增加組織細(xì)胞內(nèi)GSH的儲(chǔ)備，提高機(jī)體抗氧化能力，穩(wěn)定細(xì)胞膜和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，保護(hù)心、肝、肺、腸道等重要器官及免疫細(xì)胞的功能。

6 谷氨酰胺對(duì)胰島素抵抗的影響

應(yīng)激性高血糖是一個(gè)在ICU危重病人中普遍存在的現(xiàn)象，其發(fā)生的主要原因是胰島素抵抗。胰島素抵抗的改善與血糖控制水平的良好對(duì)危重病人感染風(fēng)險(xiǎn)的降低、嚴(yán)重感染的控制、患者抵抗力的增加及預(yù)后的改善方面具有重要意義[22]。Gln可調(diào)節(jié)胰島激素的釋放，Ballard等[23]用離體灌注胰島研究了谷氨酰胺(Gln)對(duì)胰島素和胰高血糖素釋放的影響，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)血糖水平下，Gln抑制胰島素產(chǎn)生，但刺激胰高血糖素的釋放。另有研究表明[24]:谷氨酰胺在降低患者的胰島素抵抗、穩(wěn)定血糖水平方面有一定的作用。

7 谷氨酰胺與內(nèi)分泌激素的關(guān)系

7.1 與腎上腺皮質(zhì)激素的關(guān)系 皮質(zhì)醇促進(jìn)分解代謝。應(yīng)激時(shí)皮質(zhì)醇分泌增多，皮質(zhì)醇可刺激谷氨酰胺合成酶的活性，使肌肉中合成更多的Gln[17]，補(bǔ)充Gln將會(huì)減少皮質(zhì)醇對(duì)肌肉的分解[18]。

7.2 對(duì)生長(zhǎng)素分泌的影響 服用Gln能使體內(nèi)生長(zhǎng)素的分泌再現(xiàn)瞬時(shí)性增長(zhǎng)，并且被提高的生長(zhǎng)素水平能夠保持幾個(gè)小時(shí)，這期間，生長(zhǎng)素與生長(zhǎng)激素兩種營(yíng)養(yǎng)素聯(lián)用具有協(xié)同作用。

8 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)

對(duì)于健康人的研究顯示，靜脈給予推薦量的谷氨酰胺雙肽在體內(nèi)迅速代謝，無任何不良反應(yīng)，血漿濃度無增加，輸注期間也未從尿液中檢測(cè)到。但Gln為氨基酸類藥物，其在代謝過程中可產(chǎn)生氨，對(duì)酸堿平衡有一定影響，故患有慢性腎功能衰竭的患者，若服用過量會(huì)對(duì)腎臟造成損害;Gln能增加腸道對(duì)鈉和水的吸收，有可能造成便秘，因血氨增加可誘發(fā)肝性腦病，甚至肝昏迷，故對(duì)有嚴(yán)重的肝硬化及其它代謝性疾病的病人禁用Gln;Gln在高溫下會(huì)被分解破壞，不能與加熱的或含酸量高的食品混合攝入。

綜上所述，Gln在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、維護(hù)腸黏膜屏障及改善免疫功能、抗氧化作用、改善胰島素抵抗等許多方面都有重要的作用。臨床上，合理應(yīng)用Gln，個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)支持方案與患者具體情況的有機(jī)結(jié)合，可使接受營(yíng)養(yǎng)支持治療的危重癥患者獲得最大收益[25]。

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