輕度認(rèn)知障礙中西醫(yī)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

馮姣姣，鄭健剛，劉佳琳，劉 濤

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300193;2天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科，天津300193)

隨著人類老齡化社會進(jìn)程的加快，老年人認(rèn)知障礙逐年增多，其中老年性癡呆——阿爾茨海默病(AD)越來越受到人們的廣泛關(guān)注。輕度認(rèn)知障礙(MCI)是介于正常老化和癡呆之間的一種認(rèn)知功能缺損狀態(tài)，處于這種狀態(tài)的個體存在超出其年齡所允許的記憶障礙，但仍能維持功能良好，尚達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］。研究［2-3］認(rèn)為，輕度認(rèn)知障礙患者每年有10%～15%轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默病(AD)，是阿爾茨海默病的高危人群。現(xiàn)就輕度認(rèn)知障礙的中西醫(yī)機(jī)制研究進(jìn)展，綜述如下。

1 中醫(yī)機(jī)制研究

1.1 中醫(yī)認(rèn)識 傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中沒有與輕度認(rèn)知障礙相應(yīng)的病名記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)和特征在中醫(yī)病證中應(yīng)歸屬于“健忘”“善忘”等范疇。可見，本病的發(fā)生與心脾腎臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)，瘀血、痰濁、肝郁等病理因素亦可導(dǎo)致本病。

1.2 病因病機(jī) 本病病位在腦，病理性質(zhì)多屬本虛標(biāo)實(shí)，虛多實(shí)少，虛實(shí)兼雜者多見。關(guān)于輕度認(rèn)知障礙的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制，很多學(xué)者所持的側(cè)重點(diǎn)不同。

1.2.1 腎精不足，髓海空虛 王清任在《醫(yī)林改錯》中明確地提出了“靈機(jī)記性，不在心而在腦”的觀點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精，精生髓，髓會于腦，腎精不足導(dǎo)致腦髓空虛，神機(jī)失用。《醫(yī)學(xué)心悟》也指出:“腎主智，腎虛則智不足，故喜忘其前言”。可見，腎虛與輕度認(rèn)知障礙的發(fā)病密切相關(guān)。袁林等［4］認(rèn)為年老腎虛加之脾功能減弱，化源不足，腦?？仗?，神明無主是輕度認(rèn)知障礙的根本病機(jī)。陳黎明［5］認(rèn)為年老腎精虧虛，氣血化生不足，血運(yùn)不暢而致血瘀，與腎虛形成惡性循環(huán)，從而加劇人體臟腑及腦的老化。郭仁真等［6］認(rèn)為腎虛是輕度認(rèn)知障礙發(fā)生的病理基礎(chǔ)，與瘀、濁、毒互結(jié)，阻滯氣機(jī)，影響氣血的運(yùn)行，致使髓海失養(yǎng)，靈機(jī)不運(yùn)。在治療上，均主張補(bǔ)益為主，以填精補(bǔ)髓，充實(shí)腦海為法。

1.2.2 痰濁上蒙，清竅被阻 中醫(yī)認(rèn)為痰屬濁物，而心神性清凈，故痰濁為病，易蒙蔽清竅。早在《丹溪心法·健忘》中就有相關(guān)論述:“健忘精神短少者多，亦有痰者?！薄侗孀C錄·呆病門》載:“由于胃氣之衰，肝郁則木克土而痰不能化，胃衰則土制水而痰不能消，于是痰居于胸中而盤踞于心外，使神明不清而成呆病矣”。陳士鐸在《石室秘錄》中也指出:“痰氣最盛，呆氣最深”。因此，痰濁對神明影響極大。周文泉認(rèn)為臟腑功能失調(diào)，水液代謝失常，則痰濁內(nèi)生，夾雜諸邪氣，上襲清竅，導(dǎo)致神明不清［6］。李浩等［7］指出痰濁是輕度認(rèn)知障礙的重要病因，認(rèn)為痰阻腦絡(luò)，蒙蔽清竅，使清竅失養(yǎng)，神明失調(diào)，同時與瘀、毒互結(jié)，阻礙氣機(jī)，影響氣血運(yùn)行，從而加重正氣耗傷。李彤等［8］在本病早期干預(yù)研究中認(rèn)為，該病多數(shù)是腎陰腎陽俱虛，虛火夾痰濁上犯，阻塞竅道而致，因此主張治療時加以祛痰以開竅醒腦。

1.2.3 瘀血阻滯，腦絡(luò)痹阻 中醫(yī)認(rèn)為“氣為血之帥，血為氣之母”。老年人臟氣虛弱、陰血虧虛，致氣血運(yùn)行不暢而生成血瘀。瘀血阻滯，使腦絡(luò)痹阻，清竅失養(yǎng)，則靈機(jī)不運(yùn)而致本病。諸多文獻(xiàn)也證明了血瘀是本病形成的重要原因之一?！秱摗吩?“陽明病，使人善忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血”?！夺t(yī)林改錯》中也提到:“凡有瘀血皆令人善忘”。近年來，有研究［6-7，9］認(rèn)為腎虛與血瘀相互影響，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腦的老化。徐世軍等［10］認(rèn)為衰老合并基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致腦絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，使腦絡(luò)失養(yǎng)，氣血逆亂，成瘀生痰，痰瘀互阻，痹阻腦絡(luò)，日久釀生毒邪，進(jìn)而損傷腦絡(luò)。

1.2.4 心氣不足，氣不生神 從中醫(yī)學(xué)角度，認(rèn)知功能屬于“神”的范疇。而心主藏神，《素問·靈蘭秘典論》曰:“心者，君主之官也，神明出焉”，《靈樞·本神》曰:“所以任物者謂之心”，可知，心作為君主之臟，主宰著人的精神意識思維及情志活動。因此，輕度認(rèn)知障礙與“心主神明”的功能密切相關(guān)。王健等［11］主張心氣不足，氣不生神，是輕度認(rèn)知障礙發(fā)生發(fā)展的主要病機(jī)，其治療應(yīng)從“心”入手，以調(diào)心治氣，調(diào)氣養(yǎng)神為主。

1.2.5 肺虛督虧，五臟虛損，腦消髓減 五臟皆能貯藏精氣和藏神，因此又稱為“神臟”。五臟主五志，與精神情志因素密切相關(guān)。《靈樞·天年》曰:“肺氣衰，魄離，故言善誤”，《景岳全書》曰:“以思慮傷脾，運(yùn)化失常，胸脘滯塞甚至神情呆滯，意識不清”。陳士鐸在《辨證錄·健忘門》指出:“人有氣郁不舒，忽忽有所失，目前之事，竟不記憶，一如老人之健忘，此乃肝氣之滯，非心腎之虛耗也”。王金橋等［12］指出肺虛督虧在輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。肺氣虛損則宗氣不足、氣血生化乏源，五臟失養(yǎng)、督脈虧虛則氣血精液不能上達(dá)而導(dǎo)致腦消髓減，腦絡(luò)痹阻。

2 西醫(yī)機(jī)制研究

2.1 分子生物學(xué)領(lǐng)域

2.1.1 β淀粉樣蛋白(Aβ)的神經(jīng)毒性機(jī)制 近年來，有研究［13］發(fā)現(xiàn)，可溶性Aβ寡聚體是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的重要來源，且比早期觀點(diǎn)認(rèn)為的纖維狀A(yù)β毒性更強(qiáng)。Aβ的神經(jīng)毒性作用是介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥產(chǎn)生，誘導(dǎo)Tau蛋白異常磷酸化，介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡以及破壞細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)態(tài)等，從而影響神經(jīng)細(xì)胞的正常生理功能，終致并加速細(xì)胞凋亡［14］。

2.1.2 Tau蛋白的過度磷酸化機(jī)制 Tau蛋白假說認(rèn)為，過度磷酸化的Tau蛋白會破壞神經(jīng)元骨架微管蛋白的穩(wěn)定性，從而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)沉積于細(xì)胞，進(jìn)而破壞神經(jīng)元及突觸的正常功能。這種功能和結(jié)構(gòu)的改變可能造成神經(jīng)元呈慢性進(jìn)行性變性［15］。而Tau蛋白過度磷酸化的重要原因可能是蛋白激酶和磷酸酯酶的平衡紊亂［16］。其中，糖原合酶激酶3β(GSK-3β)和蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)的活性可能與Tau蛋白過度磷酸化有著重要關(guān)聯(lián)。GSK-3β能夠催化Tau蛋白配對螺旋樣纖維(PHF)1位點(diǎn)磷酸化，而該位點(diǎn)的高度磷酸化可引起神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)形成［17］;PP2A的活性下調(diào)則會促使Tau蛋白磷酸化水平升高、聚積形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)［15］。

2.1.3 中樞膽堿能機(jī)制 乙酰膽堿(ACh)是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，廣泛存在腦組織內(nèi)，其主要功能是維持意識的清醒，參與學(xué)習(xí)和記憶功能，其含量會隨著年齡的增加而下降。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為，年齡因素是輕度認(rèn)知障礙和阿爾茨海默病發(fā)病的一個十分關(guān)鍵的因素［10］。隨著年齡的增長，動脈粥樣硬化形成，導(dǎo)致腦灌注不足，造成腦缺血缺氧，一方面ACh合成減少，另一方面引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)和過氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和突觸功能減退或喪失，膽堿能神經(jīng)元受損，從而學(xué)習(xí)和記憶出現(xiàn)障礙。

2.1.4 氧化應(yīng)激損傷機(jī)制 目前大量的研究資料已證明氧化應(yīng)激與輕度認(rèn)知障礙密切相關(guān)。這是因?yàn)樽杂苫梢該p傷多種酶類的膜性結(jié)構(gòu)、DNA和蛋白質(zhì)，進(jìn)而誘發(fā)基因突變、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死和凋亡。

2.1.5 細(xì)胞因子的炎性機(jī)制 在目前已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子中，TNF-α、IL-1β、IL-6等被認(rèn)為是常見的促炎性細(xì)胞因子。已有大量資料［18］證明，炎性反應(yīng)是阿爾茨海默病出現(xiàn)認(rèn)知和記憶障礙的重要機(jī)制，而異常沉積的Aβ可能是阿爾茨海默病中炎性反應(yīng)的激發(fā)因子。輕度認(rèn)知障礙作為阿爾茨海默病的早期階段，在典型的阿爾茨海默病臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前Aβ的沉積可能就已經(jīng)存在。Aβ激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β，通過自分泌途徑加速小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性因子，造成神經(jīng)元變性壞死，同時小膠質(zhì)細(xì)胞又與活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，促進(jìn)了Aβ的沉積，進(jìn)而形成正反饋環(huán)路。

2.1.6 其他機(jī)制 近年來，研究顯示病理濃度的甲醛可以破壞皮層編碼長時程記憶相關(guān)蛋白及其DNA甲基化模式，誘發(fā)海馬和皮層神經(jīng)元死亡，導(dǎo)致記憶下降［19］。另外，激素異常分泌、ApoE基因多態(tài)性、血漿SOD活性水平、鈣穩(wěn)態(tài)改變等因素均與輕度認(rèn)知功能障礙有一定的相關(guān)性。

2.2血液流變學(xué)領(lǐng)域 有研究［20］通過結(jié)扎大鼠雙側(cè)頸動脈發(fā)現(xiàn)，頸動脈狹窄導(dǎo)致慢性腦缺血或持續(xù)低灌注是認(rèn)知功能減退的前因。輕度認(rèn)知障礙患者的認(rèn)知功能損害的機(jī)制多與額、頂、顳葉以及基底節(jié)等部位受損有關(guān)，作為腦供血主要來源的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)出現(xiàn)血流動力學(xué)紊亂可能是其發(fā)病的原因之一［21］。此外，還有研究［22-25］指出脂代謝異常、血清中高纖維蛋白原和高同型半胱氨酸、高血糖等因素均可作為輕度認(rèn)知障礙發(fā)病的重要危險因素，這些因素會造成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，影響血液的流動，促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成，影響腦血流量灌注，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷和壞死。

2.3 影像學(xué)領(lǐng)域 有關(guān)輕度認(rèn)知障礙先前的影像學(xué)研究集中顯示，顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)包括海馬和內(nèi)嗅皮層的萎縮。隨著影像技術(shù)的日益進(jìn)步以及對輕度認(rèn)知障礙病理的深入研究發(fā)現(xiàn)，后扣帶回是最早出現(xiàn)與認(rèn)知功能密切相關(guān)的腦血流灌注及腦內(nèi)糖代謝降低的區(qū)域，同時也是最早出現(xiàn)腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)損害的腦區(qū)［26］。

3 結(jié)語

中醫(yī)認(rèn)為，輕度認(rèn)知障礙多是由于久病耗損、年邁體虛、七情內(nèi)傷等病因，導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血津液輸布失常，使腦失所養(yǎng)，或又夾雜風(fēng)、火、痰、瘀、毒等病邪，致使腦脈痹阻，髓海失充，神機(jī)失用，腦竅失聰。從西醫(yī)角度分析，分子生物學(xué)中神經(jīng)毒性機(jī)制、磷酸化機(jī)制、膽堿能機(jī)制等均影響了神經(jīng)細(xì)胞功能的正常發(fā)揮;血液流變學(xué)中則認(rèn)為該病主因腦灌注受到影響;影像學(xué)發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)存在損害。這些研究成果目前尚存在多種爭議，進(jìn)一步探索認(rèn)知功能損傷機(jī)制對及早發(fā)現(xiàn)并治療輕度認(rèn)知障礙，預(yù)防老年癡呆具有一定的臨床意義。

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