維持性血液透析患者采用不同抗凝劑封存Cuff導(dǎo)管的臨床對(duì)照觀察

趙海霞　于　洋　崔天蕾　劉　芳　周　莉　付　平

良好的血管通路是終末期腎病患者維持生命最基本的保證，長(zhǎng)期中心靜脈導(dǎo)管因其操作簡(jiǎn)便、不需反復(fù)血管穿刺等優(yōu)點(diǎn)，在臨時(shí)或永久性透析通路中占有重要地位。血管通路功能障礙可明顯增加患者的住院時(shí)間、治療費(fèi)用和病死率。在血液透析結(jié)束時(shí)，常規(guī)使用抗凝劑進(jìn)行留置雙腔導(dǎo)管封管以防血栓形成,肝素鈉因其良好的封管效果以及使用經(jīng)驗(yàn)豐富被臨床廣泛應(yīng)用。近年枸櫞酸鈉因較低的出血風(fēng)險(xiǎn)，常作為肝素鈉的替代選擇。本研究通過回顧性對(duì)照研究，觀察采用4％枸櫞酸鈉或5％肝素鈉兩種封管液對(duì)維持導(dǎo)管通暢性和導(dǎo)管使用時(shí)間等療效與不良反應(yīng)，以探討更合適的抗凝劑選擇。

資料及方法

病例選擇選擇2011年6月至2012年12月于四川大學(xué)華西醫(yī)院行長(zhǎng)期帶Cuff頸內(nèi)靜脈導(dǎo)管作為永久性血管通路的透析患者納入研究；排除<18歲的透析患者、凝血功能異常者、肝硬化者、既往對(duì)肝素或枸櫞酸過敏者和間斷使用動(dòng)靜脈內(nèi)瘺的患者。根據(jù)患者導(dǎo)管封管液的不同將納入研究的患者分為肝素鈉組(5％肝素鈉溶液封管)和枸櫞酸鈉組(4％枸櫞酸鈉溶液封管)。所有患者均簽署相關(guān)知情同意書。

操作方法所有患者均采用經(jīng)右側(cè)頸內(nèi)靜脈建立隧道、帶Cuff中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行透析，導(dǎo)管頭端經(jīng)X線確認(rèn)位于上腔靜脈與右心房交界處或右心房，置管過程中僅使用生理鹽水沖洗管腔。所有患者均使用金寶公司透析機(jī)進(jìn)行常規(guī)血液透析，透析中采用低分子肝素鈉5 000 IU、透析結(jié)束后使用10 ml注射器抽取0.9％生理鹽水快速?zèng)_洗導(dǎo)管腔，根據(jù)導(dǎo)管封管容積精確抽取相應(yīng)容量5％肝素鈉封管液或4％枸櫞酸鈉液注入管腔中，直至下次透析前。

觀察指標(biāo)收集患者的一般臨床資料、血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)；記錄導(dǎo)管透析日、導(dǎo)管相關(guān)性感染(CRIs)發(fā)生次數(shù)。研究終點(diǎn)為因感染或功能不良停止使用導(dǎo)管或到達(dá)研究結(jié)日(2012-12-31)。導(dǎo)管使用前，用10 ml 注射器自管腔內(nèi)快速抽吸封管液，注于紗布上，觀察有無血栓形成并記錄，監(jiān)測(cè)是否出現(xiàn)血栓形成導(dǎo)致的導(dǎo)管功能不良并記錄尿激酶使用情況。

CRIs發(fā)生次數(shù)定義為CRIs每1 000導(dǎo)管透析日的發(fā)生次數(shù)；CRIs定義為透析中或透析后出現(xiàn)發(fā)熱>38℃或顫抖，并且至少一次導(dǎo)管管腔的血培養(yǎng)陽性，并排除其他部位的感染[1,2]。導(dǎo)管功能不良定義為透析時(shí)導(dǎo)管血流量低于200 ml/min，需使用尿激酶進(jìn)行溶栓治療后方可恢復(fù)有效血流量；因?qū)Ч苜N壁導(dǎo)致的血流量不佳，能通過調(diào)整導(dǎo)管位置后改善者不納入其中[3,4]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料研究共納入 97例患者，年齡 25～76歲(平均 54.9±14.5歲)，男性51例，女性46例，其中慢性腎小球腎炎39例，糖尿病腎病42例，高血壓腎病7例，多囊腎4例(表1)。肝素鈉組55例患者，累積使用13 650導(dǎo)管日；枸櫞酸鈉組42例患者，累計(jì)使用11 808導(dǎo)管日。

表1　兩組患者臨床資料

導(dǎo)管通暢及感染情況比較肝素組有31例次因感染或?qū)Ч芄δ懿涣夹璋纬蚋鼡Q導(dǎo)管，其中有3例2次，1例3次；而枸櫞酸鈉組有28例次 ，其中2例2次(表2)。肝素鈉組患者中出現(xiàn)CRIs的例數(shù)明顯多于枸櫞酸鈉組，二者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。導(dǎo)管內(nèi)血栓形成，但能抽出且不影響導(dǎo)管血流量的情況：枸櫞酸鈉組高于肝素鈉組患者，但二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；在需使用尿激酶封管溶栓的患者中，枸櫞酸鈉組高于肝素鈉組且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2　兩組患者臨床療效比較

不良反應(yīng)肝素鈉組出現(xiàn)1例消化道出血、1例皮下血腫，未出現(xiàn)肝素相關(guān)血小板減少等嚴(yán)重并發(fā)癥；枸櫞酸鈉組未出現(xiàn)面部皮膚麻木、四肢抽搐、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥 。

討　　論

永久性血管通路是維持性血液透析患者的“生命線”，自體動(dòng)靜脈內(nèi)瘺因其并發(fā)癥發(fā)生率低和使用壽命長(zhǎng)，被K/DOQI等指南推薦為首選的血管通路[5,6]。然而，許多患者因糖尿病腎病、肥胖、老齡化等因素影響只能留置建立隧道、帶滌綸套的中心靜脈導(dǎo)管(CVC)作為永久性透析通路。CRIs是長(zhǎng)期使用留置導(dǎo)管透析的主要并發(fā)癥之一，多由于細(xì)菌微生物膜的形成、導(dǎo)管管腔污染和細(xì)菌定植所致，可明顯增加透析患者的病死率，同時(shí)增加了管腔內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，易致導(dǎo)管功能不良[7-9]。長(zhǎng)期留置中心靜脈導(dǎo)管內(nèi)血栓形成和CRIs，一直是導(dǎo)致導(dǎo)管功能障礙及威脅透析患者生命的重要原因之一。

肝素鈉是目前透析最為常用的抗凝劑和封管液，其作用機(jī)制主要通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，增強(qiáng)后者對(duì)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ的抑制作用，阻止血小板凝集和凝血激活酶的形成，從而抑制凝血酶并阻礙纖維蛋白原變成纖維蛋白。肝素鈉作為全身抗凝劑，雖在體內(nèi)作用時(shí)間短暫、可迅速被消除，但患者至腎功能不全晚期時(shí)，肝素鈉的半衰期會(huì)延長(zhǎng)1倍達(dá)60～90 min；加之繼發(fā)于尿毒癥的血小板功能異常，透析患者往往存在更高的出血風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。CVC封管時(shí)小部分抗凝劑不可避免地會(huì)進(jìn)入血液，干擾體內(nèi)凝血功能和內(nèi)環(huán)境，肝素鈉用作常規(guī)封管的濃度多在3 000～10 000 IU/ml，最優(yōu)封管濃度尚無定論；既往多項(xiàng)研究，表明5 000 IU/ml肝素鈉封管導(dǎo)致凝血功能指標(biāo)延長(zhǎng)和出血的傾向相對(duì)較小[12，13]，本研究因此選用5％肝素鈉封管液作為研究對(duì)象。

近年來，枸櫞酸鈉作為一種局部抗凝劑，在有出血傾向或不耐受肝素的透析患者中應(yīng)用越來越多。枸櫞酸鈉抗凝機(jī)理是枸櫞酸螯合血中鈣離子生成難以解離的可溶性復(fù)合物枸櫞酸鈣,致使血中活性鈣離子減少以阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶，而達(dá)到抗凝目的；枸櫞酸根進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟內(nèi)參加三羧酸循環(huán)，可快速被代謝為碳酸氫根并不產(chǎn)生遺留效應(yīng)。與普通肝素相比，枸櫞酸鈉用于局部抗凝不會(huì)產(chǎn)生全身性抗凝血作用，減少全身的出血傾向；同時(shí)生物相溶性好，不會(huì)抑制黏附分子表達(dá)和導(dǎo)致白細(xì)胞、血小板下降；枸櫞酸鈉有較好的抗微生物特性，>0.5％的枸櫞酸鈉即具有抗微生物膜聚集并可殺滅葡萄球菌等菌落[14,15]。高濃度枸櫞酸鈉封管時(shí)易導(dǎo)致超量的枸櫞酸結(jié)合大量鈣離子，可能出現(xiàn)口唇麻木、四肢抽搐甚至心臟驟停等嚴(yán)重的枸櫞酸中毒現(xiàn)象；美國(guó)FDA已禁止采用46.7％枸櫞酸鈉進(jìn)行透析導(dǎo)管封管。枸櫞酸鈉封管濃度多從2.5％～46.7％不等，濃度過低抗凝效果差，而濃度過高則可能超過機(jī)體代謝速度，引起體內(nèi)枸櫞酸根潴留，目前亦尚缺乏最優(yōu)封管濃度的結(jié)論。

Shanks等[15]于2005年報(bào)道一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，納入98例Cuff導(dǎo)管患者和193例臨時(shí)導(dǎo)管患者，提示30％枸櫞酸鈉相較于5 000 IU/ml肝素鈉可提高導(dǎo)管通暢性、減少CRIs(1.1vs4.1/1 000導(dǎo)管日)和發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)，其中Cuff導(dǎo)管組較臨時(shí)導(dǎo)管組面臨更大的感染風(fēng)險(xiǎn)。Grudzinski等[16]于2007年報(bào)道一組回顧性研究，納入了309例采用CVC導(dǎo)管透析患者，提示4％枸櫞酸鈉與10 000 IU/ml肝素鈉在透析導(dǎo)管交換 (1.81vs1.88/1 000導(dǎo)管日)、Rt-PA使用率(4.1vs3.23/1 000導(dǎo)管日)和CRIs的發(fā)作次數(shù)(0.77vs0.94/1 000導(dǎo)管日)等療效方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可明顯減少凝血時(shí)間延長(zhǎng)和封管的治療費(fèi)用。

Power等[17]2009年，報(bào)道一項(xiàng)納入236例帶Cuff CVC患者的單中心隨機(jī)對(duì)照研究，46.7％枸櫞酸鈉與5％肝素在CRIs方面(0.7vs0.5/1 000導(dǎo)管日)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而枸櫞酸鈉組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)和使用尿激酶封管的次數(shù)要顯著多于肝素組(8vs4.3/1 000導(dǎo)管日)。2013年，Yon等[18]報(bào)道的一項(xiàng)納入118例患者的研究提示，4％枸櫞酸鈉組出現(xiàn)CRIs的次數(shù)明顯少于5 000 IU/ml肝素鈉組(0.81vs1.9/1 000導(dǎo)管日)，而在交換導(dǎo)管、使用Rt-PA的次數(shù)及導(dǎo)管血栓或感染相關(guān)住院率等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究發(fā)現(xiàn)枸櫞酸鈉與肝素鈉相比有類似的抗凝安全性，且相對(duì)較低的CRIs的發(fā)生率；可能因不同CVC特性、操作差異和患者自身維護(hù)等原因，我們研究中CRIs的發(fā)生率較其他研究略有增多；同時(shí)我們?cè)诔霈F(xiàn)導(dǎo)管內(nèi)血栓影響導(dǎo)管血流量時(shí)，仍然首選尿激酶封管治療，較其他研究中采用Rt-PA的療效可能略有不足，但患者導(dǎo)管維持通暢的情況相對(duì)較好，保持盡可能少的因感染或血栓更換導(dǎo)管的數(shù)量。

本研究因研究樣本量較少和未能做到隨機(jī)對(duì)照研究，仍有待進(jìn)一步研究明確枸櫞酸鈉與肝素鈉的最佳適用濃度和療效。

總之，與5％肝素鈉相比，4％枸櫞酸鈉用于帶Cuff中心靜脈導(dǎo)管封管，可減少CRIs的發(fā)生，并具有良好的安全性；值得注意的是其導(dǎo)管內(nèi)血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加。適當(dāng)提高枸櫞酸鈉濃度是否能取得更好的封管效果同時(shí)保持安全性有待進(jìn)一步研究。

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