人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染早期診斷研究進(jìn)展

潘沨　查振剛

【摘要】 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是骨科醫(yī)生面臨最棘手的問題之一，目前診斷方法有許多種，然而早期診斷依然很困難。本文主要對近年關(guān)于人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的各種診斷技術(shù)進(jìn)行探討。

【關(guān)鍵詞】 人工關(guān)節(jié)置換； 假體周圍感染； 診斷

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.06.060

經(jīng)歷40余年的發(fā)展，人工關(guān)節(jié)置換術(shù)現(xiàn)已成為髖、膝及肩關(guān)節(jié)終末期病變的臨床標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)之一。隨著術(shù)者對無菌操作的重視、預(yù)防性使用抗生素及層流手術(shù)室的應(yīng)用等措施的實施，人工關(guān)節(jié)假體周圍感染率大大地降低，但隨著手術(shù)數(shù)量的增加，每年發(fā)生關(guān)節(jié)假體周圍感染的絕對數(shù)量在增加。假體周圍感染是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后災(zāi)難性的并發(fā)癥，對患者生理、心理及經(jīng)濟(jì)上帶來沉重的負(fù)擔(dān)，并嚴(yán)重影響術(shù)后關(guān)節(jié)功能。假體周圍感染早期明確診斷后行徹底清創(chuàng)、活動部件置換及有效抗生素應(yīng)用往往能獲得較好效果[1]，可以縮短治療過程，減輕患者痛苦及減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，否則患者將面臨長期抗生素應(yīng)用、二期置及關(guān)節(jié)融合，甚至需行截肢手術(shù)。所以假體周圍感染的早期診斷至關(guān)重要。

1 概況

1.1 易感因素 對患者術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后的易感因素予以重視[2]。術(shù)前易感因素包括肥胖（BMI>30 kg/m2）、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腔糖皮質(zhì)激素注射史、關(guān)節(jié)翻修手術(shù)、反復(fù)泌尿系感染、HIV感染、血液學(xué)疾病等；Jamsen等[3]對7181例初次TKA及THA患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，超重組假體周圍感染率4.66%（95CI，2.47%～8.62%），糖尿病組假體周圍感染率超過超重組的一倍（95CI，4.26%～20.98%），而正常對照組感染率為0.37%（95CI，0.15%～0.96%）。術(shù)中因素包括假體類型、假體固定方式、雙側(cè)同時手術(shù)、手術(shù)持續(xù)時間等；Jamsen等[4]通過大樣本病例研究發(fā)現(xiàn)限制性假體及鉸鏈膝與非限制假體相比有顯著的感染風(fēng)險，可能原因是前者產(chǎn)生更多磨屑而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能。Enges?ter等[5]對THA患者不同假體固定方式進(jìn)行對照，單純骨水泥固定假體感染的風(fēng)險大于生物型固定，而抗生素骨水泥固定與生物型固定假體感染風(fēng)險無顯著性差異。術(shù)后易感因素主要是刀口問題，如切口血腫形成、過久的引流及滲出、皮下脂肪液化、皮緣壞死等都與術(shù)后假體周圍感染有明確關(guān)系。另外術(shù)后過度抗凝（目標(biāo)INR≥1.5）會導(dǎo)致血腫形成，也是術(shù)后假體周圍感染因素之一[6]。Patel等[7]研究認(rèn)為可能是過度抗凝后引起創(chuàng)面滲出量增多及滲出時間延長進(jìn)而引起感染。

1.2 臨床表現(xiàn) 詳細(xì)的臨床病史及體格檢查是早期識別假體周圍感染的重要方法之一[8]。最常見的主訴是疼痛，疼痛的性質(zhì)不同可能的原因也不盡相同，啟動痛和活動性疼痛多是機械性松動或關(guān)節(jié)不穩(wěn)的表現(xiàn)，而靜息痛及夜間疼痛常是假體周圍感染的表現(xiàn)。急性期感染可合并有關(guān)節(jié)紅腫及皮溫增高，關(guān)節(jié)活動范圍降低及全身癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。慢性期及低毒性感染可出現(xiàn)反復(fù)破潰的竇道。有些假體周圍感染臨床變現(xiàn)不明顯，僅靠病史及臨床表現(xiàn)不能做出正確診斷，此時即需要借助血液學(xué)及影像學(xué)檢查等方法予以鑒別。

2 主要診斷技術(shù)

2.1 血液學(xué)檢查 血液學(xué)檢查對感染的診斷至關(guān)重要。血白細(xì)胞計數(shù)及分類只有在急性期感染并造成全身癥狀才有意義，敏感性及特異性均較低，且對慢性感染沒有重要價值。

紅細(xì)胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Rate，ESR）及C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）時目前診斷感染的最常用指標(biāo)。ESR在關(guān)節(jié)置換術(shù)后1周達(dá)到高峰，在術(shù)后3個月～1年降至正常。CRP在術(shù)后第2天升高，約3周內(nèi)恢復(fù)正常。Greidanus等[9]通過對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染的患者血液學(xué)分析認(rèn)為最佳診斷標(biāo)準(zhǔn)為ESR大于22.5 mm/h（敏感性93%，特異性83%），CRP大于13.5 mg/L（敏感性91%，特異性86%），兩指標(biāo)聯(lián)合排除感染成功率較高，假陰性僅為2.7%。但ESR及CRP是非特異性炎癥指標(biāo)，必須排除機體其他部位感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎活動期等影響因素。

白細(xì)胞介素6（IL-6）是單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，最新的研究表明，在關(guān)節(jié)假體周圍感染的病例中，血清IL-6水平呈持續(xù)性增高。Bottner等[10]研究認(rèn)為IL-6血清水平在正常人體約1 pg/mL，在關(guān)節(jié)置換術(shù)后從30到430 pg/mL，2 d后達(dá)高峰，5 d內(nèi)回歸至正常水平范圍。IL-6不僅能在短時間內(nèi)回歸正常，且在無菌性松動的患者中其水平并不增高。Di Cesare等[11]認(rèn)為IL-6在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染方面敏感性100%，特異性95%。相比之下，腫瘤壞死因子α（TNF-a）（閾值在40 ng/mL）在一個單一的研究中被顯示靈敏度較低（0.43），但較有非常優(yōu)秀的特異性（0.94）[10]。若IL-6水平在關(guān)節(jié)置換術(shù)后長期保持較高水平或回落后再次升高，應(yīng)高度懷疑感染存在，對關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍感染的早期診斷就有重要意義。Wirtz等[12]研究認(rèn)為如果人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清IL-6水平持續(xù)升高大于10 pg/mL，則發(fā)生關(guān)節(jié)周圍感染的可能性較大。Bottner等[10]通過對69例全髖關(guān)節(jié)置換患者進(jìn)行分析，IL-6聯(lián)合CRP其敏感性57%（13%～100%），特異性100%（99%～100%）。由此認(rèn)為IL-6聯(lián)合CRP在早期診斷關(guān)節(jié)假體周圍感染上具有重要意義。

2.2 關(guān)節(jié)穿刺液檢查 根據(jù)臨床癥狀或?qū)嶒炇覚z查陽性而高度懷疑感染的病例，應(yīng)考慮行關(guān)節(jié)穿刺檢查，取關(guān)節(jié)液行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實驗、涂片鏡檢，白細(xì)胞計數(shù)等，以判斷是否感染及病原菌種類，并指導(dǎo)抗生素應(yīng)用。Bedair等[13]認(rèn)為關(guān)節(jié)液白細(xì)胞計數(shù)最佳截斷值為2 7800 WBC/μL，此時敏感性為84%，特異性為99%，陽性預(yù)測值94%，陰性預(yù)測值98%。但由于關(guān)節(jié)液中的細(xì)菌數(shù)量易受抗生素的影響，細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率并不高，而出現(xiàn)假陰性的結(jié)果，因此在進(jìn)行關(guān)節(jié)穿刺抽液檢查前需停用兩周抗生素，且關(guān)節(jié)液不經(jīng)任何稀釋直接注入培養(yǎng)基以提高培養(yǎng)陽性率。在操作過程中嚴(yán)格無菌操作，既要防止穿刺液受污染而引起假陽性結(jié)果，又要避免關(guān)節(jié)內(nèi)醫(yī)源性感染。endprint

Parvizi等[14]研究認(rèn)為關(guān)節(jié)滑膜液的CRP檢測是診斷早期假體周圍感染有效方法，相對于血清CRP檢測它具有更高的敏感性和特異性。但是同樣也有研究對此抱有懷疑態(tài)度，認(rèn)為兩種方法并沒有相比沒有明顯差異，無論是血清還是關(guān)節(jié)滑膜液的CRP檢測，由于術(shù)后有多種因素影響，因此并不能作為診斷早期假體周圍感染的標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)節(jié)液生物標(biāo)記物同樣是假體周圍感染檢查的重要方法，Deirmengian等[15]分析了潛在滑液的23種生物標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)其中6種標(biāo)記物相比傳統(tǒng)ESR、CRP與WBC檢測具有更加準(zhǔn)確的診斷性，包括白細(xì)胞介素1α（IL-1α），白細(xì)胞介素1β（IL-1β），白細(xì)胞介素6（IL-6），白細(xì)胞介素17（IL-17），粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），和皮膚抗白細(xì)胞蛋白酶（SKALP）。在關(guān)節(jié)液檢測的以上6種蛋白中，其中IL-1β和IL-6能夠提供具有敏感性、特異性的假體周圍感染陽性和陰性預(yù)測值，其精確率為1.0。然而對于以上生物標(biāo)記物，哪種最具有潛力和具有公共普遍采用的實用性，仍需要進(jìn)一步的研究和評估。

2.3 影像學(xué)檢查 用于評價關(guān)節(jié)假體周圍感染的影像學(xué)評價包括X線檢查、CT、MRI及放射性核素檢查。術(shù)后定期復(fù)查X線平片對人工關(guān)節(jié)置換是有意義的，可動態(tài)了解假體的位置情況，并排除磨損、骨溶解及骨折等，但對于假體周圍感染的診斷價值有限，因為總的來說大多數(shù)假體周圍感染，特別是急性感染患者，通常無明顯提示感染的X線表現(xiàn)，或表現(xiàn)為與無菌性松動難以鑒別的特征。Zimmerli等[16]認(rèn)為如果在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)進(jìn)展的大于2 mm連續(xù)透亮線或嚴(yán)重骨溶解表現(xiàn)提示有感染存在，結(jié)合關(guān)節(jié)造影可提高診斷率。

CT及MRI檢查較X線在軟組織腫脹、關(guān)節(jié)腔擴張、假體周圍積液及病變區(qū)域骨質(zhì)破壞等方面具有明顯優(yōu)勢，但金屬假體所形成的偽影而影響診斷。核醫(yī)學(xué)功能顯像能反應(yīng)機體功能和代謝，不受假體偽影影響，所以可早期揭示病變，目前是鑒別無菌性松動及假體周圍感染的早期診斷金標(biāo)準(zhǔn)。99m锝-亞甲基二磷酸鹽（99mTc-MDP）骨掃描是最早用來診斷假體周圍感染的核醫(yī)學(xué)技術(shù)，該技術(shù)對檢查無菌性松動較敏感，對假體周圍感染的診斷敏感度僅為33.33%，特異度為77.78%[17]。111銦標(biāo)記的白細(xì)胞掃描對假體周圍感染診斷率較高，其敏感度為77%，特異度為86%[18]。Love等[19]用銦標(biāo)記的白細(xì)胞聯(lián)合锝硫膠體骨髓顯像，準(zhǔn)確性超過90%，但該技術(shù)操作復(fù)雜和費用較高而限制其發(fā)展。

18氟脫氧葡萄糖正電子斷層成像（18FDG-PET）用于鑒別診斷假體周圍感染及無菌性松動是近年來最新進(jìn)展[20]。由于炎癥細(xì)胞內(nèi)18FDG快速蓄積，示蹤劑注射2 h內(nèi)能夠完成18FDG-PET掃描，能顯著節(jié)約時間，此外由于18FDG-PET較傳統(tǒng)核醫(yī)學(xué)方法能提供更好的空間分辨率且不受金屬假體的影響[21]。Zhuang等[22]總結(jié)239例全髖關(guān)節(jié)置換患者經(jīng)18FDG-PET鑒別假體松動的正確率90.4%，敏感度85.5%，特異度92.65%。Reinartz等[23]總結(jié)大量病例資料后提出18FDG-PET鑒別假體感染與松動的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中整個假體界面與周圍軟組織攝取放射性增加診斷為感染。Mumme等[24]比較18FDG-PET與99mTc-MDP骨三聯(lián)聯(lián)合顯像對假體周圍感染與松動的診斷，結(jié)果示18FDG-PET準(zhǔn)確率、靈敏度和特異性分別為91%、92%和91%，99mTc-MDP骨三聯(lián)聯(lián)合顯像分別為74%、70%和78%，18FDG-PET明顯優(yōu)于99mTc-MDP骨三聯(lián)聯(lián)合顯像。但由于18FDG-PET對設(shè)備要求較高，且價格相對昂貴而限制其大范圍開展。

2.4 分子生物學(xué)技術(shù) 來分子生物學(xué)技術(shù)應(yīng)用于診斷假體周圍感染是熱門的新方法，括聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）診斷技術(shù)及基因芯片技術(shù)。

PCR高度的敏感性可以提高在抗生素應(yīng)用的標(biāo)本中找出致病菌的概率，所需時間在48 h內(nèi)，較常規(guī)培養(yǎng)時間提前，但其主要缺點是在操作過程中由于DNA被污染使得診斷的假陽性率較高，且PCR分析不能確定混合感染的單個致病菌及對致病菌敏感的抗生素。Gallo等[25]等通過臨床病例對比它與術(shù)中標(biāo)本培養(yǎng)的一致性為83%。Bergin等[26]利用基于rRNA的RT-qPCR信號能夠利用可行性的標(biāo)記物，密切關(guān)注細(xì)胞死亡，RT-qPCR信號能跟蹤細(xì)菌繁殖的趨勢且表現(xiàn)出可以對于殺菌后7 d的可檢測水平。目前此項技術(shù)在臨床僅僅被作為一種補充手段，在細(xì)菌培養(yǎng)陰性而臨床高度懷疑感染時才被應(yīng)用。多中心及大宗病例研究尚未進(jìn)一步開展。

基因芯片技術(shù)是新出現(xiàn)的診斷技術(shù)，其點陣傳達(dá)的信息多于細(xì)菌培養(yǎng)及常規(guī)PCR，能提供更多關(guān)于病原菌的信息，且不受抗生素應(yīng)用的影響。此項技術(shù)尚處于研究階段，尚未能應(yīng)用于臨床。同時也有更多的技術(shù)在不斷地開發(fā)當(dāng)中，Parvizi等[27]研究證明，細(xì)胞酯酶測定條能為檢測關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染提供快捷、可靠的即時檢測。同時，這種檢測方法在即時檢測的基礎(chǔ)上還能夠提供提供高度的敏感性（0.929～1.0）和特異性（0.839～1.0）[28]。但是這種方法由于關(guān)節(jié)滑液樣本缺乏血液，因此會阻礙其測試，但最近的一個研究指出可以通過利用離心的方法解決這個問題，因為需要實驗室的儀器，因此在門診當(dāng)中并不便于檢測[29]。

3 總結(jié)

綜上所述，假體周圍感染是關(guān)節(jié)置換術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，保證手術(shù)成功的同時也要做好術(shù)后康復(fù)及護(hù)理，尤其對于老年患者尤為重要[30-31]。早期診斷對治療及預(yù)后有很大影響，因為沒有單一的診斷測試能夠提供完美的敏感性和特異性，所以對關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者根據(jù)臨床癥狀及體征，結(jié)合患者易感因素，應(yīng)用血液學(xué)、影像學(xué)及分子生物學(xué)等手段經(jīng)過綜合分析以盡量在最早的時間內(nèi)確定診斷，從而才能作出正確及時的治療方案。目前細(xì)菌培養(yǎng)仍然是診斷假體周圍感染的金標(biāo)準(zhǔn)，近年新興的分子生物學(xué)診斷研究越來越深入，它將克服其他檢查手段的局限性，為假體周圍感染的早期診斷探索新的途徑。生物學(xué)技術(shù)是未來診斷新的趨勢，通過不斷發(fā)展新的技術(shù)，從而不斷完善診斷方法，以便早期明確診斷，提高治療效果，減輕患者痛苦。endprint

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（收稿日期：2013-11-08） （本文編輯：歐麗）endprint