表皮極性及極性蛋白在銀屑病中研究進(jìn)展

趙麗陽+張艷飛+鄭瑞

【摘要】 表皮極性的建立是角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化的重要環(huán)節(jié)，其喪失和紊亂是一些病理生理過程產(chǎn)生的生物學(xué)基礎(chǔ)。銀屑病是一種常見的由遺傳背景控制的、慢性炎癥性、免疫性、良性增殖性疾病，具有病程長、易反復(fù)等特點(diǎn)，這些與其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜關(guān)系密切。本文綜述了與銀屑病相關(guān)的極性蛋白研究進(jìn)展，目前的研究可能會引起銀屑病方面的突破。

【關(guān)鍵詞】 極性蛋白； 緊密連接； 銀屑病

細(xì)胞極性是因細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和細(xì)胞器等不對稱分布而造成的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的不對稱性。近些年來越來越多的研究表明，細(xì)胞極性在細(xì)胞分裂、增殖中起著重要的調(diào)控作用，其喪失也極可能是癌癥病理發(fā)病和特定發(fā)育不良的生物學(xué)基礎(chǔ)。作為一種表皮良性增殖性疾病-銀屑病，其發(fā)病機(jī)制是否與表皮極性的改變有關(guān)，目前就有關(guān)國內(nèi)外極性蛋白在銀屑病的研究做一綜述，為開辟新的治療途徑提供相應(yīng)依據(jù)。

1 表皮細(xì)胞極性及相關(guān)極性蛋白

細(xì)胞極性是因細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)和細(xì)胞器等不對稱分布而造成的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)的不對稱性，是包括不對稱和對稱分裂、遷移、細(xì)胞免疫、神經(jīng)傳導(dǎo)等眾多重要細(xì)胞活動的基礎(chǔ)。上皮細(xì)胞極性主要是隨著緊密連接在內(nèi)的細(xì)胞連接的形成逐漸產(chǎn)生。緊密連接將細(xì)胞分隔成頂端和底部兩大結(jié)構(gòu)域，蛋白質(zhì)和脂類等物質(zhì)在這兩個(gè)結(jié)構(gòu)域中存在不對稱分布，因此緊密連接在細(xì)胞極性形成過程中起到了重要作用。

在單層上皮和內(nèi)皮中關(guān)于緊密連接和極性蛋白的研究比較多，而關(guān)于表皮緊密連接和極性蛋白方面的研究直到近些年才出現(xiàn)。首次描述是1998年在哺乳動物小鼠表皮中，2001年在人類表皮中發(fā)現(xiàn)了緊密連接結(jié)構(gòu)及相關(guān)蛋白Occludin、ZO-1（zonula occludens-1）[1-2]。隨后大量極性蛋白在表皮中被發(fā)現(xiàn)，例如tricellulin、Claudin家族、JAM-A以及一些緊密連接斑塊蛋白（緊密連接受體蛋白ZO-2；MUPP-1和一些與緊密連接相關(guān)的一些細(xì)胞極性蛋白aPKC，Par3和Par6）[3]。

表皮作為上皮的一種類型，由復(fù)層鱗狀上皮構(gòu)成，細(xì)胞之間主要依靠粘附連接（橋粒和半橋粒）相互連接[4]。橋粒使角質(zhì)形成細(xì)胞之間相互連接，半橋粒則將基底細(xì)胞固定在基底膜帶上，也是表皮與真皮之間的連接。然而在表皮細(xì)胞顆粒層發(fā)現(xiàn)大量極性蛋白聚集，形成了典型的緊密連接，這些極性蛋白也分布在表皮附屬器和真皮血管[5-6]。對角質(zhì)形成細(xì)胞進(jìn)行高鈣培養(yǎng)（誘導(dǎo)細(xì)胞間連接的形成）也發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間形成良好的緊密連接。

構(gòu)成表皮極性重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)的緊密連接具有將細(xì)胞聯(lián)合成整體的機(jī)械作用，加強(qiáng)細(xì)胞間的連接，使細(xì)胞不易受破壞。一方面，具有調(diào)控離子、溶液、免疫細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞等從細(xì)胞一側(cè)擴(kuò)散到另一側(cè)的屏障作用；另一方面，連續(xù)地環(huán)繞細(xì)胞頂端，阻止了細(xì)胞膜頂端和基底側(cè)面成分的相互混合，對保持細(xì)胞極性有重要作用[7]。極性蛋白除了構(gòu)成緊密連接、保護(hù)細(xì)胞免受破壞的作用外，近些年研究發(fā)現(xiàn)其與細(xì)胞增殖分化有關(guān)。極性蛋白參與傳遞和接收細(xì)胞內(nèi)信號，因此可調(diào)節(jié)上皮分化和增值[8]。JAM-A缺陷的小鼠小腸上皮增殖和凋亡率明顯上升，表明其可能與細(xì)胞增殖有密切關(guān)系[9]。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中ZO-1，Claudin和JAM-A的表達(dá)水平異常，提示這些蛋白可能與表皮腫瘤細(xì)胞的異常增殖有關(guān)[10]。

2 銀屑病

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是一種以表皮過度增生和真皮炎癥為特征的常見皮膚病。在一定遺傳背景的基礎(chǔ)上，多種致病因子刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)引起以T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫功能紊亂，炎癥細(xì)胞移行到表皮并在局部浸潤，造成局部炎癥和角質(zhì)形成細(xì)胞異常增生，導(dǎo)致銀屑病皮損病理改變。臨床癥狀以皮疹上覆蓋銀白色鱗屑、剝開后有薄膜現(xiàn)象和點(diǎn)狀出血為主要特征，部分患者伴有關(guān)節(jié)病變。

銀屑病屬于高發(fā)病種，全球患病率為2.7%，呈逐年增高趨勢[11]。銀屑病治愈率低、易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，這與其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜關(guān)系密切。銀屑病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有多基因遺傳背景，涉及到免疫、炎癥、細(xì)胞增殖與凋亡、神經(jīng)介質(zhì)等多方面因素?；蚍矫妫喊l(fā)現(xiàn)了許多銀屑病易感基因HLA-C基因、CDSN基因、CMRF35等；免疫方面：參與銀屑病皮損部位免疫反應(yīng)的細(xì)胞主要涉及淋巴細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞等，細(xì)胞因子、趨化因子（如IL-1、2、10、27）也起到了重要作用[12]。越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞極性在細(xì)胞分裂、增殖中起著重要的調(diào)控作用，其喪失也極可能是癌癥病理發(fā)病和特定發(fā)育不良的生物學(xué)基礎(chǔ)。表皮極性的建立是角質(zhì)細(xì)胞增殖、分化的重要環(huán)節(jié)，作為一種表皮良性增殖性疾病-銀屑病，其發(fā)病機(jī)制是否與表皮極性的改變有關(guān)，目前這方面的研究還有很大空間。

3 與銀屑病相關(guān)的極性蛋白

細(xì)胞極性的建立和維持對胚胎發(fā)生和個(gè)體發(fā)育是必需的。然而，這些不對稱性并非一成不變，在發(fā)育過程和正常的生理?xiàng)l件下它們之間能發(fā)生轉(zhuǎn)換，在病理?xiàng)l件下，這些極性轉(zhuǎn)變失控會造成對機(jī)體嚴(yán)重危害[13-14]。銀屑病是以表皮過度增生，局部炎癥細(xì)胞浸潤為特征的非惡性增殖性皮膚病，其發(fā)病是否跟表皮極性紊亂有關(guān)，學(xué)者們進(jìn)行了相關(guān)的研究，見表1。

2001年P(guān)ummi等[2]發(fā)現(xiàn)ZO-1在正常皮膚組織中位于顆粒層及棘細(xì)胞層上部，而在尋常型銀屑病表皮組織中則分布于表皮全層，其mRNA水平也較正常組織明顯增多；2003年Zhou等[15]在尋常型銀屑病組織中對E-Cadherin、T-Cadherin、P-Cadherin進(jìn)行檢測E-Cadherin在正常組織和尋常型銀屑病患者皮損中的定位不同，T-cadherin在正常組織表達(dá)水平明顯高于尋常型銀屑病患者皮損組織，P-cadherin在銀屑病患者皮損中分布于表皮全層其蛋白表達(dá)水平明顯高于正常組織。2007年P(guān)elonen等[13]發(fā)現(xiàn)主要定位在正常表皮顆粒層Occludin分布在尋常型銀屑病組織表皮全層，在正常組織的表達(dá)水平明顯低于尋常型銀屑病患者皮損組織。Claudin家族也逐漸在尋常型銀屑病組織中檢測到，家族中蛋白有各自不同的變化。與正常組織相比，尋常型銀屑病組織不僅發(fā)生了極性蛋白的變化，完整的緊密連接結(jié)構(gòu)也發(fā)生了變化[16]。2009年Nina等提出這樣一個(gè)理論：表皮緊密連接蛋白的變化是尋常型銀屑病發(fā)病的一個(gè)早期事件，這種定位變化在斑塊型銀屑病患者得到緩解后又會恢復(fù)到正常定位[17]。這一觀點(diǎn)的提出更新了銀屑病發(fā)病機(jī)的研究，使銀屑病的發(fā)病機(jī)制不在局限于遺傳、免疫等方面。endprint

Occludin是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)并被克隆的緊密連接跨膜蛋白，人類Occludin蛋白基因定位于5q13.1[18]。上皮細(xì)胞通過Occludin蛋白封閉細(xì)胞間隙，并與ZO-1等結(jié)合形成緊密連接的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。在表皮Occludin蛋白主要位于顆粒層，最初也被認(rèn)為是角質(zhì)形成細(xì)胞緊密連接形成的標(biāo)志，后來發(fā)現(xiàn)Occludin并不僅僅是緊密連接形成所必需結(jié)構(gòu)蛋白，更是緊密連接形成過程中的調(diào)控蛋白[19-20]。上皮細(xì)胞通過Occludin蛋白封閉細(xì)胞間隙，并與ZO-1等結(jié)合形成TJ的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)。

Claudin家族蛋白是繼Occludin后被發(fā)現(xiàn)的第二類緊密連接跨膜蛋白，它屬于一個(gè)多基因家族，到目前為止，已有24種Claudin成員被發(fā)現(xiàn)[21]。Claudin家族有4個(gè)疏水跨膜區(qū)，兩個(gè)細(xì)胞外環(huán)形結(jié)構(gòu)和位于胞質(zhì)中的羧基端、氨基端。細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域?qū)τ诰o密連接條帶形成和離子通透選擇性具有重要作用，相鄰的Claudin的細(xì)胞結(jié)構(gòu)域可以相互作用，封閉細(xì)胞間隙。Claudin-1、Claudin-7分布在皮膚全層。Claudin-1被認(rèn)為是角質(zhì)形成細(xì)胞緊密連接的骨架蛋白。在動物水平上Claudin-1全敲除的老鼠是胚胎致死的，致死的原因是由于幼鼠無法形成正常的皮膚組織，在胚胎中流失大量水分而死亡[22]。在皮膚組織中，Claudin-6過表達(dá)小鼠表現(xiàn)為角質(zhì)細(xì)胞過度增殖及表皮和毛囊分化異常，表明Claudin-6與表皮細(xì)胞增殖分化密切相關(guān)[23]。值得注意的是表皮鱗狀細(xì)胞癌以細(xì)胞增殖和分化異常為特點(diǎn)，被檢測為Claudin-1蛋白下調(diào)，這表明Claudin-1可能引起了細(xì)胞增殖和分化的異常[8]。

ZO-1是1986年發(fā)現(xiàn)的與緊密連接相關(guān)的蛋白。近年來發(fā)現(xiàn)其與維持和調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞之間的連接和屏障功能有關(guān)，還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、維持上皮極性、細(xì)胞增殖分化、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等重要過程。由于ZO-1結(jié)構(gòu)和功能與緊密連接其他成員密切相關(guān)，多數(shù)情況下只要ZO-1受到破壞，緊密連接的功能多隨之變化，故ZO-1常被用來作為觀察各種組織緊密連接屏障功能和通透性功能的指標(biāo)。ZO-1能與其同源體ZO-2、ZO-3一起，為緊密連接的許多跨膜蛋白和細(xì)胞緊密連接蛋白搭建具有連接作用的腳手架樣平臺[2]。

Cadherin是細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白超家族，在鈣離子參與下，黏附于相鄰細(xì)胞，參與機(jī)體內(nèi)許多生物過程，其功能主要包括調(diào)節(jié)鈣離子介導(dǎo)的細(xì)胞黏附、細(xì)胞極性及形態(tài)形成，參與細(xì)胞間的識別和信號傳導(dǎo)機(jī)制，腫瘤形成過程中也常伴有Cadherin異常表達(dá)。Cadherin家族中的不同分子在皮膚組織中有著不同的表達(dá)，它們在皮膚生理和病理過程中起到不同的作用[24]。Philippova等[25]發(fā)現(xiàn)T-cadherin在鱗狀細(xì)胞癌及其癌前病變光化性角化癥患者表達(dá)均顯著下調(diào)，T-cadherin作為一個(gè)獨(dú)特的鈣黏蛋白在介導(dǎo)細(xì)胞黏附抑制惡性增殖性疾?。ㄈ缒[瘤）生長等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用。P-cadherin在表皮的功能可能與基底層角質(zhì)形成細(xì)胞的黏附和組織發(fā)育有關(guān)[26]。在高分化鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞表面P-cadherin表達(dá)增多且在腫瘤組織外層細(xì)胞比內(nèi)層表達(dá)多，而腫瘤外層細(xì)胞增殖活性要高于內(nèi)層，提示P-cadherin與細(xì)胞增殖功能有關(guān)。

JAMs是被發(fā)現(xiàn)的一種緊密連接跨膜蛋白，包含四個(gè)成員JAM-A，JAM-B，JAM-C和JAM-L。JAMs蛋白不僅表達(dá)在上皮細(xì)胞中，在其他細(xì)胞如內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板中也存在表達(dá)，在表皮組織JAM-A分布于表皮的全層[27]。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中JAM-A的表達(dá)水平顯著增高，提示JAM-A可能與表皮腫瘤細(xì)胞的異常增殖有關(guān)[10]。

4 展望

不同的極性蛋白在尋常型銀屑病中的變化不同，這些已經(jīng)報(bào)道的極性蛋白大部分是一些結(jié)構(gòu)蛋白，然而它們上游的一些調(diào)節(jié)蛋白在銀屑病中還沒有太多相關(guān)報(bào)道。這些上游的極性調(diào)節(jié)蛋白在細(xì)胞緊密連接過程中也起到了非常重要的作用，當(dāng)其受到異常刺激，將引起上皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞極性改變、細(xì)胞不對稱分裂及細(xì)胞遷徙性等改變[28]。在銀屑病中一部分極性蛋白改變的原因目前還需要進(jìn)一步的研究，這些將使人們對銀屑病病因和發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生新的認(rèn)識。

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（收稿日期：2013-11-11） （本文編輯：黃新珍）endprint

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（收稿日期：2013-11-11） （本文編輯：黃新珍）endprint