乙型肝炎病毒父嬰傳播易感因素與預(yù)防

羅昊翔　冉光鑫

【摘要】 乙型肝炎病毒（HBV）垂直傳播除了眾所周知的母子傳播外，還包括父子間傳播，HBV在父、子女間是否存在及存在怎樣的遺傳傳遞目前還知之甚少，對(duì)HBV父、子女間遺傳傳遞及易感因素的研究將成為研究HBV傳播的一個(gè)熱點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎； 垂直傳播； 精子； 整合

乙型肝炎病毒（HBV）母子間的垂直傳播，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，但關(guān)于HBV父子間傳播研究進(jìn)展極慢。在所有家庭成員中，母親對(duì)新生兒密切接觸是最多的，HBV在母嬰間垂直傳播已被廣大學(xué)者所公認(rèn)，近年來，父子間的HBV傳播也日益受到重視，下面將近年來對(duì)HBV父子垂直傳播易感因素及預(yù)防措施的研究情況做一綜述。

1 HBV父-嬰傳播研究歷史

對(duì)于HBV的父嬰傳播已討論多年，自從1977年Blumberg曾根據(jù)家系調(diào)查結(jié)果推測(cè)HBV DNA可能整合入宿主生殖細(xì)胞基因然后在子代中傳遞，1985年Hadchouel等又通過分子雜交法從17例急性乙肝患者的精液中檢出2例的精細(xì)胞基因組中發(fā)現(xiàn)了整合的HBV DNA序列，隨后相繼有人證明了HBV父嬰傳播的存在。1993年郎振為等發(fā)現(xiàn)精原細(xì)胞、初級(jí)精母細(xì)胞和精子細(xì)胞的胞漿內(nèi)均可見HBsAg和HBeAg陽(yáng)性顆粒。1998年趙連三用體外試驗(yàn)表明正常人活精子能俘獲HBV DNA。1999年黃建民等證實(shí)了在受精過程中整合了HBV-DNA的人精子能順利地完成受精過程。2000年彭桂福也發(fā)現(xiàn)父、兒血清中HBV前S基因同源性達(dá)99%以上，且均有183 bp的PreS1基因缺失，而與中國(guó)人參照株序列的同源性為89%。2003年王珊珊等通過對(duì)16對(duì)父親與子代所攜HBV S基因451～660段序列作進(jìn)化樹分析發(fā)現(xiàn)父親與新生兒所攜HBV同源性極高[1-4]。2003年Huang等[5]又通過體外受精和分子雜交方法再次證明了HBV感染可多位點(diǎn)非特異性整合入精子染色體，表明HBV有通過種系垂直傳播的可能性。Ali等[6]也通過體外受精、分子雜交及RT-PCR方法證明精子攜帶的乙肝病毒基因能在早期胚胎細(xì)胞中復(fù)制和表達(dá)。高穎等[7]發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA 陽(yáng)性和“1、3、5”模式（HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陽(yáng)性、HBcAb陽(yáng)性）是HBV感染家庭聚集性的重要危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是造成HBV父嬰傳播的因素之一。以上這些研究都為HBV的父-嬰傳播提供了有力證據(jù)。

2 乙肝病毒父嬰傳播與乙型肝炎HLA易感及拮抗基因的關(guān)系

與乙型肝炎病毒感染相關(guān)的易感或拮抗基因主要包括影響機(jī)體免疫應(yīng)答的基因、人類白細(xì)胞抗原（HLA）的基因、腫瘤壞死因子（TNF）的基因、白細(xì)胞介素（IL）的基因、干擾素（IFN）的基因等[8]，HBV HLA易感基因是嬰幼兒乙肝發(fā)病的重要機(jī)制之一，可能也是HBV父嬰傳播中的嬰幼兒乙肝發(fā)病的一個(gè)因素。HLA復(fù)合體由位于細(xì)胞表面的糖蛋白Ⅰ類分子（HLA-A、B、C、E、F、G、H、J等）和Ⅱ類分子（HLA-DRB1、-DPA1、-DPB1、-DQA1、-DQB1、DM、DO等）的等位基因組成[9]。大多包括HBV易感性的遺傳研究都集中在它與HLA Ⅰ和Ⅱ的關(guān)系。因?yàn)镃D4+輔助性T細(xì)胞反應(yīng)是清除病毒的主要因素，HLA Ⅱ類分子基因位點(diǎn)的特異等位基因?qū)Σ《厩宄驕p慢疾病進(jìn)展是有效的。研究表明DRB1*1302、A*0301、DR2、DR6和DR13等位基因與較好HBV感染結(jié)局有關(guān)，B*55、B*71、B*74、A*02、DRB1*0301、DRB1*06、DRB1*07、DRB1*08、TNF-a（-857T/T，-1031C/C）位點(diǎn)以及由5個(gè)SNPs位點(diǎn)組成的單體型TNF-a（GGTAT）、TNF-a（GGCAT）、-10（-592A）、IL-2（-330T/G）、IFN-γ+874A/T SNP及IFN-γ啟動(dòng)子（-183T）等位基因、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b1（TGFb1）的啟動(dòng)子-509（C/C）等參與病毒的感染，DQA1*0501、D Q B1*0301、B*08、B*44、CW*0501、CW*1601以及彼此組成的單體型DQA1*0501-DQB1*0301、DQA1*0501-DQB1*0301-DRB1*1102、B*44-CW*1601、B*44-CW*0501、B*44-DRB1*0701、B*44-CW*1601-DRB1*0701、*0101-B*08-DQA1*0501-DQB1*0201-DRB1*0301、TNF-a-238位核苷酸變異（由G變成A）、雌激素受體-a（ESR-a）29 T/T與病毒持續(xù)存在顯著相關(guān)，HLA-DR7、D7、HLA-DRB1*0301、HLADQA1*0501、HLADQB1*0301、DQA1*0201、DQA1*0302、DQB1*0302、DQB1*0305、DQB1*0501與慢性HBV的易感性密切相關(guān)，HLA-DRB1*1101/1104和HLA-DQA1*0301與慢性HBV的耐受有關(guān)，HLA-DR9、TNF-a-308位點(diǎn)A等位基因的存在或-863位點(diǎn)A等位基因的缺失促使HBV的長(zhǎng)期攜帶[10-11]。而HLA-DRB1*1101/1104、HLADR.HLA-DRB*1301/1302、B*54、B*35、IL-10（-592C）和HBV清除有關(guān)，D2、DQA1*0102、DQB1*0602、DRB1*0403、DRB1*12、DRB1*15、IL-1b-511（C/C）及白細(xì)胞介素-1受體拮抗基因（IL-1RN）是HBV的拮抗基因。IL-10基因啟動(dòng)子-1082、-819和-592這3個(gè)位點(diǎn)組成的ATA單體型直接關(guān)系到HBV感染后的病情嚴(yán)重程度，IFN-γ+874位點(diǎn)攜帶A/A等位基因易發(fā)展為慢性HBV感染（有些和宮內(nèi)HBV感染有關(guān)）。

3 嬰幼兒對(duì)HBV的免疫及HBV父-嬰傳播的預(yù)防

造成HBV慢性攜帶的根本原因是嬰幼兒時(shí)期的感染，特別是垂直傳播。感染時(shí)的年齡越小，越易產(chǎn)生免疫耐受，造成HBV慢性攜帶狀態(tài)的可能性愈大，圍產(chǎn)期及5歲以前時(shí)的感染最易造成兒童成為慢性HBV攜帶者，人群中有40%左右的慢性攜帶者來自圍產(chǎn)期[12]。在父親是HbsAg陽(yáng)性的子女中，如果未接種乙肝疫苗將有40%以上的兒童最終會(huì)成為HbsAg慢性攜帶者，帶毒的父親的子女比不帶毒者的子女成為慢性攜帶者的危險(xiǎn)度高。HBV感染的對(duì)象為HBV易感染人群，他們對(duì)HBV的免疫識(shí)別和清除能力差，當(dāng)接觸HBV后即易被感染并轉(zhuǎn)為慢性攜帶，這些人的基因遺傳給子代的同時(shí)，如配偶對(duì)HBV免疫能力強(qiáng)（感染后自行清除HBV并產(chǎn)生抗體）則大部分子代可避免被感染，如配偶對(duì)HBV的免疫能力一般，則子代將有約1/2被感染并攜帶HBV，如配偶對(duì)HBV的免疫力較弱或弱，則子代幾乎均可被HBV感染。目前采用乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合乙肝疫苗（HBVac）阻斷乙肝母嬰垂直傳播的臨床報(bào)道已有許多，而用HBIG聯(lián)合HBVac阻斷乙肝父嬰傳播的臨床報(bào)道很少。張俊明等[13]認(rèn)為父嬰傳播主要是通過生殖細(xì)胞傳播，免疫預(yù)防應(yīng)在孕前進(jìn)行。孕期肌注乙型肝炎免疫球蛋白可有效預(yù)防乙型肝炎病毒的父嬰傳播[14]，對(duì)于丈夫血清HBV DNA（+）的婦女應(yīng)進(jìn)行主動(dòng)和被動(dòng)免疫的聯(lián)合治療，從而減低父嬰傳播發(fā)生率，提高新生兒臍血HBsAb（+）率。孕期肌注HBIG可有效的中和孕婦血液中的HBV，加強(qiáng)孕婦抵抗丈夫HBV感染的能力，同時(shí)也能夠減少父-母-嬰傳播的幾率。接種HBvac預(yù)防新生兒及兒童HBV感染能明顯減少HBV相關(guān)的嚴(yán)重肝病的發(fā)生率[15]，對(duì)于保護(hù)性抗體乙肝表面抗體不足者應(yīng)加強(qiáng)疫苗接種，由于乙肝免疫球蛋白對(duì)乙肝疫苗免疫效應(yīng)存在抑制現(xiàn)象，高反應(yīng)者HBsAb>100 mIU/mL抗體持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不必復(fù)種。endprint

3 小結(jié)

近年來一些學(xué)者從配偶無任何HBV感染標(biāo)志的男性HBV攜帶者的流產(chǎn)胎兒檢測(cè)出HBV標(biāo)志，已初步確定了在嬰兒出生前期，HBV可以通過父嬰傳播。對(duì)于攜帶乙肝易感基因的家族，如能在孕前成功地使用乙肝疫苗使妻子免疫至抗HBs（+）狀態(tài)，減少孕婦受丈夫HBV感染的幾率，同時(shí)也可減少父方的HBV通過父-母-嬰或父-嬰的方式傳播給子代的幾率。

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（收稿日期：2013-09-26） （本文編輯：歐麗）endprint