Caveolin—1在腫瘤中的作用機(jī)制的研究進(jìn)展

袁碧英　易斌　魯開(kāi)智

【摘要】 小窩蛋白-1（Caveolin-1）是caveolae上的主要結(jié)構(gòu)功能蛋白，通過(guò)它的腳手架區(qū)（CSD）與多個(gè)重要蛋白直接結(jié)合，形成信號(hào)通路的樞紐中心，在細(xì)胞增殖、遷移和分化，腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移等生理、病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在正常生理?xiàng)l件下和結(jié)腸癌、肝癌、乳腺癌等腫瘤的早期，Caveolin-1-信號(hào)分子復(fù)合物負(fù)性調(diào)控各種信號(hào)通路。而在泌尿系腫瘤的各個(gè)時(shí)期和其他大多數(shù)腫瘤的晚期，Caveolin-1異常表達(dá)，激活各種生長(zhǎng)信號(hào)的傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移。Caveolin-1在腫瘤中表現(xiàn)出的雙重效應(yīng)與它調(diào)控的信號(hào)通路相關(guān)。本文將就Caveolin-1在腫瘤細(xì)胞中調(diào)控的信號(hào)通路做具體闡述。

【關(guān)鍵詞】 Caveolin-1； 腫瘤； 信號(hào)通路

Caveolin-1是細(xì)胞膜上重要的結(jié)構(gòu)功能蛋白，其結(jié)構(gòu)中特殊的腳手架區(qū)（CSD）能特異性地與多種信號(hào)分子結(jié)合，抑制這些信號(hào)分子的活性，形成多條信號(hào)通路的樞紐中心，對(duì)細(xì)胞的增殖、遷移和分化具有重要的影響[1]。研究顯示，在多種不同腫瘤細(xì)胞中Caveolin-1的表達(dá)發(fā)生了明顯的變化，對(duì)腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移等生理、病理過(guò)程可能發(fā)揮重要作用，為腫瘤的治療提供新的靶點(diǎn)。

1 小窩蛋白-1（Caveolin-1）的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

Caveolin-1是細(xì)胞膜向內(nèi)凹陷呈瓶頸狀的直徑約50～100 nm的囊泡結(jié)構(gòu)（caveolae）上的主要結(jié)構(gòu)蛋白和標(biāo)志蛋白。根據(jù)其免疫性特征可分為Caveolin-1、Caveolin-2、Caveolae-3。Cacveolin-1廣泛存在于多種細(xì)胞中，對(duì)細(xì)胞的生物學(xué)功能發(fā)揮重要的作用。它主要由位于兩邊的N端、C端和中間高度保守的疏水區(qū)構(gòu)成，在N端存在含有與多種信號(hào)分子活化中心相似的氨基酸序列的腳手架區(qū)，通過(guò)該序列它能與多種信號(hào)分子（G蛋白亞單位、HA2Ras、Src酪氨酸激酶家族成員（Src、Fyn等）、EGF受體、胰島素受體、PKC、eNOS等）相連接，引起這些信號(hào)分子的變構(gòu)或共價(jià)修飾從而調(diào)控這些信號(hào)分子的活性狀態(tài)，對(duì)大多數(shù)信號(hào)分子主要發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用[2-3]。其C末端區(qū)域有兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)Ser80、Tyr14。Src、Frn、Ab1絡(luò)氨酸激酶能使Tyr14位點(diǎn)磷酸化，影響細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞內(nèi)吞、遷移和黏附。而位點(diǎn)Ser80的磷酸化與Caveolin-1的分泌有關(guān)。Caveolin-1的功能有：（1）細(xì)胞內(nèi)吞作用，caveolae作為胞膜上的凹陷結(jié)構(gòu)，能夠選擇性的吞噬細(xì)胞外的大分子物質(zhì)，并將其運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞內(nèi)特定區(qū)域[4]。Frank等通過(guò)破壞Caveolin-1，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)特定蛋白的內(nèi)吞作用減弱證明Caveolin-1在介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)吞作用中發(fā)揮重要作用。它能內(nèi)吞細(xì)胞膜的主要成分膽固醇的載體-血清蛋白，穩(wěn)定細(xì)胞膜，維持細(xì)胞的正常通透性。（2）發(fā)揮信號(hào)通路的樞紐作用。Caveolin-1通過(guò)腳手架區(qū)能與多種信號(hào)蛋白相互結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，在脂質(zhì)、胞膜交通、信號(hào)傳導(dǎo)中發(fā)揮重要的樞紐作用[5]。

2 Caveolin-1與腫瘤的關(guān)系

Caveolin-1與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移等可能存在密切的關(guān)系。在大多數(shù)腫瘤的研究中，包括乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌等都發(fā)現(xiàn)Caveolin-1的表達(dá)量是降低的，而相反在食道癌、前列腺癌和大部分泌尿系腫瘤如膀胱癌、骨肉瘤中，Caveolin-1的表達(dá)卻是增高的，并隨著腫瘤的分化程度的下降和侵蝕能力的增強(qiáng)表達(dá)升高[6-10]。Caveolin-1在腫瘤中究竟發(fā)揮抑癌或是促癌的作用，與腫瘤細(xì)胞的來(lái)源和類(lèi)型相關(guān)。

2.1 Caveolin-1作為抑癌基因所介導(dǎo)的信號(hào)通路 Caveolin-1位于各種信號(hào)分子的匯聚之處，通過(guò)與它們的活化中心直接結(jié)合，參與細(xì)胞增殖、分化、遷移以及血管生成等多種型號(hào)通路的調(diào)控，以前多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)Caveolin-1基因定位于7d31.1，而在肺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、宮頸癌等多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)常出現(xiàn)缺失、斷裂或突變，其蛋白和MRNA的表達(dá)量均下降，提示它在肺癌中是抑癌基因[11]。Caveolin-1表達(dá)的缺失，與其啟動(dòng)子甲基化密切相關(guān)，在腫瘤中發(fā)現(xiàn)93%的cav-1啟動(dòng)子被甲基化，致其表達(dá)量降低，影響Caveolin-1作為抑癌基因調(diào)控的信號(hào)通路。

2.1.1 G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 G蛋白、GPCR（緩激肽、內(nèi)皮素、乙酰膽堿、β2腎上腺素能受體）、G蛋白的下游分子（緩激肽、內(nèi)皮素、乙酰膽堿、β2腎上腺素能受體）集中于caveolae上，細(xì)胞外信號(hào)分子作用于G蛋白偶聯(lián)受體上激活PKC，引起細(xì)胞質(zhì)內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和細(xì)胞核基因表達(dá)調(diào)控細(xì)胞分泌、增殖和分化。Caveolin-1與失活的Gsα亞單位（GDP-caveolin-1，聯(lián)結(jié)形式）結(jié)合成復(fù)合物，抑制G蛋白α亞單位與GTP結(jié)合，影響G蛋白的GDP/GTP轉(zhuǎn)換而抑制GTP酶活性，隨即抑制G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的傳導(dǎo)。其中，在腫瘤研究中小分子G蛋白R(shí)as中的研究甚多。在胰腺癌、結(jié)腸癌及乳腺癌中Caveolin-1的減少，致Ras與GTP結(jié)合，激活Ras-GTP與P13-K結(jié)合并激活其催化亞基使磷脂酰肌醇4，5-雙磷酸化轉(zhuǎn)變磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸化與一些細(xì)胞骨架激酶結(jié)合，調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移活化，同時(shí)還可直接活化PKB/AKT，促進(jìn)細(xì)胞增殖[12]。在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Ras活化后促進(jìn)黏著斑激酶鈍化，它主要通過(guò)增加與整合素的親和力，激活Rho和黏著斑的形成調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附，相反Caveolin-1的下調(diào)通過(guò)使粘著斑激酶（FAK）失活，致細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)的能力減弱而懸浮生長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖致細(xì)胞膜級(jí)性改變，從而在細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和介導(dǎo)細(xì)胞黏附過(guò)程中發(fā)揮重用，是腫瘤細(xì)胞無(wú)限制增殖發(fā)生的基礎(chǔ)。

2.1.2 蛋白激酶C（PKC）介導(dǎo)的信號(hào)通路傳導(dǎo) 三磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（PDK1）在耦合生長(zhǎng)因子受體信號(hào)扮演了一個(gè)關(guān)鍵的角色，與腫瘤細(xì)胞增殖、生存和入侵密切相關(guān)。Zhou等[13]在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，PKC作為PDK1調(diào)控乳腺內(nèi)皮細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換的下游靶基因發(fā)揮重要作用。生長(zhǎng)因子受體（GFR）刺激磷脂酰肌醇3激酶的激活，致PDK1向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移。在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)激活的PDK1上調(diào)PDK1表達(dá)和β-catenin通路，β-catenin導(dǎo)致下游cyclin-D和c-Myc活性增加的同時(shí)發(fā)現(xiàn)Caveolin-1的表達(dá)量出現(xiàn)明顯變化[14]。在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞組織中，Caveolin-1的表達(dá)是下降的，用病毒轉(zhuǎn)染的方法致Caveolin-1表達(dá)下調(diào)，發(fā)現(xiàn)活化的PK明顯增加，及該信號(hào)通路的下游底物如Raf，MEK和ERK等分子形成異構(gòu)體共存于caeolae上，活化的PKC能使其下游基因被磷酸化和激活，正性調(diào)節(jié)信號(hào)通路傳導(dǎo)，促進(jìn)細(xì)胞的增長(zhǎng)、遷移和分化。而與此同時(shí)發(fā)現(xiàn)活化的PCK與Caveolin-1連接在酶活性部位，故Caveolin-1與PCK的直接相連抑制該激酶活性，阻礙下游基因的激活，負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白激酶c（PKC）介導(dǎo)的信號(hào)通路傳導(dǎo)。

2.1.3 酪氨酸激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng) Caveolin-1能與非受體酪氨酸激酶受體（SRC、JAK、FAK等）和受體酪氨酸激酶受體（胰島素和多種生長(zhǎng)因子受體）結(jié)合形成復(fù)合物，抑制以上受體的自身磷酸化，阻斷以下信號(hào)通路：（1）在多種腫瘤發(fā)展的早期，Caveolin-1負(fù)性調(diào)控血管形成過(guò)程中關(guān)鍵的信號(hào)通路VEGF/VEGFR-2/eNOS途徑抑制了VEGF對(duì)其受體及其下游信號(hào)途徑eNOS的激活所致，或者Cav-1抑制了VEGFR-2的磷酸化，使其不能有效地和VE-鈣黏蛋白解離，從而降低了內(nèi)皮細(xì)胞的遷移性。在結(jié)腸癌中，Cav-1表達(dá)缺失上調(diào)VEGF的表達(dá)，而VEGF上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的uPA的表達(dá)，進(jìn)而激活MMP，促進(jìn)乳腺癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移[15]。（2）抑制JAK-STAT信號(hào)通路，這條途徑主要是各種細(xì)胞因子與受體結(jié)合使其二聚體化，JAK相互靠近磷酸化，使受體上的酪氨酸殘基磷酸化，通過(guò)STAT形成二聚體后，STAT與受體分離轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，結(jié)合到DNA序列，從而調(diào)控基因表達(dá)[16]。（3）抑制EGF-R-Ras-Raf-Mapk通路，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖。（4）Caveolin-1能抑制eNOS的活化，保護(hù)內(nèi)皮屏障功能，減弱對(duì)外源性VEGF和組織缺血等刺激性所致的血管新生，及細(xì)胞的遷移擴(kuò)散。

Caveolin-1與VE-CADHERIN/CATEN形成復(fù)合物，抑制β-catenin的核轉(zhuǎn)錄活性，抑制核轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)癌基因Jun、FoS等腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移正相關(guān)因子的活性，抑制下游凋亡因子的活化，促進(jìn)細(xì)胞的增殖和分化[17-18]。

2.2 Caveolin-1作為癌基因所介導(dǎo)的信號(hào)通路 在各個(gè)腫瘤的終末發(fā)展階段及前列腺癌泌尿系腫瘤的各個(gè)時(shí)期Caveolin-1表達(dá)量較正常細(xì)胞其表達(dá)量是增加的，并隨著腫瘤惡性程度及侵蝕能力的增加而升高。在這些情況里Caveolin-1是作為癌基因發(fā)揮作用的。而Caveolin-1表達(dá)是如何增高的？多項(xiàng)研究報(bào)告發(fā)現(xiàn)在前列腺癌中Caveolin-1啟動(dòng)子的甲基化程度降低與其表達(dá)量成反比，提示這種表達(dá)量上升可能與Caveolin-1啟動(dòng)子的甲基化程度降低有關(guān)。Caveolin-1從一抑癌基因轉(zhuǎn)化為癌基因，與它的突變（CSD區(qū)的結(jié)構(gòu)破壞及各種點(diǎn)突變）及第14位酪氨酸和第80位的絲氨酸發(fā)生磷酸化密切相關(guān)，這些變化能誘導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)化、激活有絲分裂素活化的激酶信號(hào)通路、促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。不僅是在前列腺癌和泌尿系腫瘤中出現(xiàn)，也發(fā)生在其他大部分腫瘤的晚期。下面將重點(diǎn)以Caveolin-1在前列腺癌調(diào)控的信號(hào)來(lái)說(shuō)明Caveolin-1作為癌基因所調(diào)控的信號(hào)通路在腫瘤的發(fā)展、擴(kuò)散中發(fā)揮的作用。

Caveolin-1在前列腺癌細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)，它的腳手架區(qū)與PP1和PP2A的催化域結(jié)合序列相結(jié)合從而干擾全酶的正常催化功能，并最終抑制PP1和PP2A，活性下降的PP1和PP2A可以引起高磷酸化的催化亞單位如PDK1、AKT、ERK等的水平，使AKT下游靶向物GSK3a/B、FKHR、MDM2磷酸化，這些被激活的蛋白通過(guò)不同的信號(hào)通路途徑激活，促進(jìn)細(xì)胞的增殖活動(dòng)，減少其凋亡，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[19-20]。

第14位酪氨酸和第80位的絲氨酸磷酸化的Caveolin-1腳手架區(qū)（CSD）抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用減弱，刺激多種生長(zhǎng)因子的過(guò)度表達(dá)，將各種細(xì)胞增殖信號(hào)傳入細(xì)胞核內(nèi)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖及非貼壁依賴性生長(zhǎng)，提高腫瘤細(xì)胞的侵襲能力能促進(jìn)細(xì)胞增殖。同時(shí)Caveolin-1表達(dá)可以導(dǎo)致磷酸化AR的核移位作用，而且這種核移位作用使得Caveolin-1在前列腺癌的雄激素抵抗和惡性進(jìn)展密切相關(guān)。

此外，目前有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在前列小體中發(fā)現(xiàn)含有豐富的脂筏結(jié)構(gòu)，并指出可能通過(guò)一種胞外體-前列小體介導(dǎo)的旁分泌Caveolin-1使其表達(dá)量升高，旁分泌的Caveolin-1也能促進(jìn)各種生長(zhǎng)因子的釋放，刺激腫瘤血管的生成，促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散。在食管癌中海發(fā)現(xiàn)過(guò)度表達(dá)的Caveolin-1蛋白作用機(jī)制：Caveolin-1啟動(dòng)子的甲基化程度減低至其表達(dá)量增高，及其突變（CSD區(qū)的結(jié)構(gòu)破壞），能使腫瘤抑制因子如（magt-5，galectin-3）的活性減弱，修復(fù)EGFR的活化中心，促進(jìn)細(xì)胞及血管的生成[21-22]。

3 展望

Caveolin-1存在多種類(lèi)型細(xì)胞的表面參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，這使大家對(duì)小窩在細(xì)胞生理、病理活動(dòng)中的作用有了一個(gè)比較清楚的認(rèn)識(shí)。而它在細(xì)胞病理活動(dòng)中的作用正在積極探索中。目前的研究發(fā)現(xiàn)，Caveolin-1表達(dá)的下降可以加速細(xì)胞增殖、遷移，甚至導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)的失控；同時(shí)發(fā)現(xiàn)Caveolin-1的異常表達(dá)不僅腫瘤的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮重要的作用，同時(shí)在肺纖維化模型、肌營(yíng)養(yǎng)不良、肺動(dòng)脈高壓等疾病中也有舉足輕重的意義[23]。以上疾病的發(fā)生機(jī)制多與調(diào)控細(xì)胞增殖相關(guān)的信號(hào)通路如G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白激酶C（PKC）介導(dǎo)的信號(hào)通路、酪氨酸激酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)等通路密切相關(guān)，Caveolin-1上含有與多種信號(hào)分子相同的氨基酸序列通過(guò)這些序列和信號(hào)分子互補(bǔ)結(jié)合影響其活性調(diào)控相關(guān)的信號(hào)通路，形成信號(hào)通路的樞紐中心，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞分化、增殖、衰老。在這一領(lǐng)域的深入研究，有助于認(rèn)識(shí)這些疾病，從而發(fā)現(xiàn)新的治療方法，為這些疾病的治療開(kāi)辟新的領(lǐng)域。

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（收稿日期：2013-10-15） （本文編輯：歐麗）