胰島素樣生長因子11受體靶向治療頭頸部鱗癌的進(jìn)展△

徐蓓劉澎 綜述 束永前＃ 審校

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1腫瘤科，2血液科，南京 210029

頭頸部腫瘤已成為全世界最常見的惡性腫瘤之一，超過90%的頭頸部腫瘤的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌，并且大多患者在確診時(shí)即為進(jìn)展期或晚期，同時(shí)伴有體質(zhì)差和多種基礎(chǔ)疾病，導(dǎo)致治療和預(yù)后不佳。胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）的配體及其受體家族在高等真核生物中廣泛表達(dá)，并涉及正常組織細(xì)胞水平和組織水平的生長和發(fā)展，特別是在細(xì)胞增殖、分化與存活，細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與侵襲、轉(zhuǎn)移，以及抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用[1]。本文對IGF通路靶向治療頭頸部鱗癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 胰島素樣生長因子1 1受體通路

在其受體家族中，IGF-1受體（IGF-1R）具有酪氨酸激酶活性，一旦它與配體IGF-1或2結(jié)合，就引起跨膜受體酪氨酸激酶的構(gòu)象變化，啟動(dòng)自身磷酸化激活，導(dǎo)致胰島素受體底物蛋白的磷酸化，從而導(dǎo)致包括MAPK、AKT和mTOR在內(nèi)的眾多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活[2]。目前的研究認(rèn)為，共計(jì)有6種不同的胰島素受體底物蛋白（IRS-1至IRS-6）。其中IRS-1與IRS-2具有最廣泛的組織分布，IRS-1起著支架蛋白的作用，并介導(dǎo)IGF1的大多數(shù)下游信號分子的激活；IRS-2促進(jìn)粘著斑激酶磷酸化，分解粘著斑和肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維，從而增加細(xì)胞活動(dòng)和侵襲的能力[3]。當(dāng)受體被配體激活后，依賴于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和蛋白酶活動(dòng)，IRS-1的水平逐漸下降[2]。

由于IGF-1和其受體的促有絲分裂作用，有報(bào)道認(rèn)為它們在全身血循環(huán)中的表達(dá)水平與患癌風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤的惡性程度以及病情進(jìn)展呈正相關(guān)[4]。比如，當(dāng)暴露于煙草環(huán)境中時(shí)，IGF-1過度表達(dá)，激活I(lǐng)GF-1R和其異二聚體，降低細(xì)胞的凋亡易感性，促進(jìn)細(xì)胞增殖，導(dǎo)致自發(fā)性肺部腫瘤的發(fā)生，最終出現(xiàn)肺腺癌。通過選擇性抑制IGF-1R酪氨酸激酶，可抑制早期階段的肺癌發(fā)展[5]。

有研究證實(shí)，頭頸部鱗癌中IGF-1R的表達(dá)明顯增多，并且增強(qiáng)的IGF-1R信號明顯影響人體頭頸部鱗癌細(xì)胞株的增殖、運(yùn)動(dòng)和致瘤性，甚至有誘發(fā)第二原發(fā)腫瘤的潛在能力[6]。

2 Fi gt umumab（CP-751871）

Figitumumab是完全人源性的針對IGF-1R的IgG2單克隆抗體[7]。Figitumumab是目前研究最深入也是最廣泛的IGF-1R拮抗劑，除了頭頸部鱗癌，還在乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌和尤因氏肉瘤等多種惡性腫瘤中進(jìn)行了廣泛的研究。

在156例晚期非小細(xì)胞肺癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，比較了Figitumumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑與單純化療的療效，并在接受Figitumumab加化療的鱗狀細(xì)胞癌患者中觀察到了最為顯著的客觀反應(yīng)率[8]。在另外一項(xiàng)Figitumumab聯(lián)合吉西他濱與順鉑的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT00560573）中，有兩例晚期非小細(xì)胞肺癌患者獲得了病理學(xué)上的完全緩解[9]。這為Figitumumab在頭頸部鱗癌和非小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用帶來了曙光。然而遺憾的是，之后進(jìn)行的大規(guī)模的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ADVIGO 1016和ADVIGO 1018卻由于中期分析并不能改善患者的治療反應(yīng)和生存而不得不分別于2009年12月和2010年3月提前終止。

而且，一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究對鉑類為基礎(chǔ)的化療失敗后的17例頭頸部鱗癌患者進(jìn)行了分析后，也給出了并不樂觀的結(jié)果。接受Figitumumab姑息治療后，患者的中位總生存期（OS）和無進(jìn)展生存期（PFS）分別低至63天和52天，僅有兩名患者在治療6～8周后達(dá)到疾病穩(wěn)定，并且出現(xiàn)了高達(dá)41%的3～4級不良事件（高血糖癥）。也就是說Figitumumab并不能明顯改善這部分頭頸部鱗癌患者的生存期。究其原因，研究者認(rèn)為在于單用Figitumumab既不能顯著阻斷PI3K/AKT和RAS/RAF/MAP信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡；也不能夠徹底抑制腫瘤擴(kuò)散或侵入過程中所涉及的其他相關(guān)基因的表達(dá)。值得注意的是，患者出現(xiàn)的3～4級不良事件主要是高血糖癥。目前猜測的可能發(fā)生機(jī)制為：Figitumumab在抑制IGF-1R的同時(shí)，對胰島素受體也有一定的抑制作用；或者是IGF-1R、IGF-1和生長激素三者之間的穩(wěn)態(tài)在Figitumumab的作用下失調(diào)所致[7]。

此外，僅僅從數(shù)名獲得完全緩解的患者身上并不能發(fā)現(xiàn)任何可能用于預(yù)測抗IGF-IR治療效果的因素[9]。

3 Ga ni t umab(AMG47 9)

Ganitumab是完全人源化的抗IGF-1R單克隆IgG1抗體，能特異性干擾IGF-1和IGF-2與配體的結(jié)合，并且與胰島素受體不發(fā)生交叉反應(yīng)。在西妥昔單抗治療后復(fù)發(fā)的頭頸部鱗癌中，Chung等[10]發(fā)現(xiàn)Ganitumab聯(lián)合甲氨蝶呤降低了總IGF-1R和磷酸化IGF-1R的蛋白表達(dá)水平，也導(dǎo)致了二氫葉酸還原酶水平的下降。同時(shí)，他們還觀察到與西妥昔單抗耐藥性向敏感性轉(zhuǎn)換相關(guān)的基因表達(dá)，認(rèn)為Ganitumab有可能可以調(diào)節(jié)頭頸部鱗癌細(xì)胞對西妥昔單抗的治療敏感性。

Matsumoto等[11]的研究顯示，Ganitumab和帕尼單抗同步放療在較低的輻射劑量時(shí)，輻射劑量響應(yīng)曲線向左偏移，也就是說相較于高輻射劑量，較低的輻射劑量取得了更好的治療效果，Ganitumab使得頭頸部鱗癌細(xì)胞對放射治療的敏感性增加。此外，他們還報(bào)道三者結(jié)合能夠最大限度地延遲頭頸部鱗癌細(xì)胞生長，顯著減少腫瘤復(fù)發(fā)。Ganitumab的患者耐受性良好，與索拉非尼、帕尼單抗、厄洛替尼或吉西他濱聯(lián)合時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)上也沒有觀察到不良的相互作用[3]。

目前研究表明，Ganitumab聯(lián)合FOLFIRI方案也并不能改善轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存[12]，聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌也僅僅表現(xiàn)出了改善6個(gè)月生存率和總生存率的趨勢[13]，Ganitumab在頭頸部鱗癌中的療效還需要進(jìn)一步研究。

4 Ci x ut umumab(I MC-A12)

Cixutumumab也是完全人源化的抗IGF-1R的單克隆IgG1抗體，一方面能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在細(xì)胞周期G0～G1，使細(xì)胞生長增殖受阻；另一方面作用于肌動(dòng)蛋白纖維，阻止細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，抑制頭頸部鱗癌細(xì)胞遷移，防止腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[2]。

Shin等人的研究[2]發(fā)現(xiàn)，Cixutumumab可誘導(dǎo)激活頭頸部鱗癌細(xì)胞的Akt和西羅莫司的哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR），導(dǎo)致從頭合成EGFR和Akt1，從而活化EGFR信號傳導(dǎo)通路。這就表明抗IGF-1R的單克隆抗體耐藥性在頭頸部鱗癌細(xì)胞中的出現(xiàn)，與Akt蛋白和/或mTOR引導(dǎo)的EGFR等傳導(dǎo)信號合成增加密切相關(guān)。他們同時(shí)也觀察到，當(dāng)Cixutumumab和EGFR抑制劑或mTOR抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，能較單獨(dú)使用時(shí)更有效地減少腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，甚至在Cixutumumab耐藥的難治性頭頸部鱗癌細(xì)胞，也可恢復(fù)Cixutumumab的促細(xì)胞凋亡活性，仍可使腫瘤部分消退。

但是，在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對其他靶向藥物的耐藥性方面，IGF-1R活化的作用還在進(jìn)一步評估中，其中一項(xiàng)是Ganitumab聯(lián)合MEK通路抑制劑MEK162的研究（NCT01562899），另一項(xiàng)是聯(lián)合PI3K通路抑制劑BLY719的研究（NCT01708161），我們期待這兩項(xiàng)研究的最終結(jié)果[12]。

5 結(jié)語

然而類似的其他腫瘤，IGF-1/IGF-1-R表達(dá)水平和頭頸部鱗癌的預(yù)后之間是否有正相關(guān)性，仍然沒有定論。盡管人們研發(fā)出了多種IGF的靶向治療藥物，但是目前它們在單藥治療頭頸部腫瘤時(shí)并沒有表現(xiàn)出顯著的臨床益處，甚至可能通過激活代償途徑帶來相反作用；而當(dāng)它們作為化療增敏劑與常規(guī)的細(xì)胞毒性化療藥物聯(lián)合使用時(shí)，則有了一些較為成功的經(jīng)驗(yàn)。因此，IGF靶向治療藥物的作用前景仍不明朗[4,10]。

［1］Haisa M.The type 1 insulin-like growth factor receptor signalling system and targetedtyrosine kinase inhibition in cancer[J].J Int Med Res,2013,41(2):253-264.

［2］Shin DH,Min HY,El-Naggar AK,et al.Akt/mTOR counteract the antitumor activities of cixutumumab,an anti-insulin-like growth factor I receptor monoclonal antibody[J].Mol Cancer Ther,2011,10(12):2437-2448.

［3］Rosen LS,Puzanov I,Friberg G,et al.Safety and pharmacokinetics of ganitumab(AMG 479)combined with sorafenib,panitumumab,erlotinib,or gemcitabine in patients with advanced solid tumors[J].Clin Cancer Res,2012,18(12):3414-3427.

［4］Limesand KH,Chibly AM,Fribley A.Impact of targeting insulin-like growth factor signaling in head and neck cancers[J].Growth Horm IGF Res,2013,23(5):135-140.

［5］Kim WY,Jin Q,Oh SH,et al.Elevated epithelial insulinlike growth factor expression is a risk factor for lung cancer development[J].Cancer Res,2009,69(18):7439-7448.

［6］Jameson MJ,Beckler AD,Taniguchi LE,et al.Activation of the insulin-like growth factor-1 receptor induces resistance to epidermal growth factor receptor antagonism in head and neck squamous carcinoma cells[J].Mol Cancer Ther,2011,10(11):2124-2134.

［7］Schmitz S,Kaminsky-Forrett MC,Henry S,et al.Phase II study of figitumumab in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck:clinical activity and molecular response(GORTEC 2008-02)[J].Ann Oncol,2012,23(8):2153-2161.

［8］Karp DD,Paz-Ares LG,Novello S,et al.Phase II study of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody CP-751,871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated,locally advanced,or metastatic non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(15):2516-2122.

［9］Corral J,López-Villalobos JL,Gomez-Izquierdo L,et al.Pathologic complete responses after chemotherapy plus figitumumab in stage IV non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2011,29(7):e163-e165.

［10］Chung CH,Pohlmann PR,Rothenberg ML,et al.Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor,AMG-479,in cetuximab-refractory head and neck squamous cell carcinoma[J].Head Neck,2011,33(12):1804-1808.

［11］Matsumoto F,Valdecanas DN,Mason KA,et al.The impact of timing of EGFR and IGF-1R inhibition for sensitizing head and neck cancer to radiation[J].Anticancer Res,2012,32(8):3029-3035.

［12］Cohn AL,Tabernero J,Maurel J,et al.A randomized,placebo-controlled phase 2 study of ganitumab or conatumumab in combination with FOLFIRI for second-line treatment of mutant KRAS metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol,2013,24(7):1777-1785.

［13］Kindler HL,Richards DA,Garbo LE,et al.A randomized,placebo-controlled phase 2 study of ganitumab(AMG 479)or conatumumab(AMG 655)in combination with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer[J].Ann Oncol,2012,23:2834-2842.