中鏈脂肪酸與脂代謝

薛長勇，張新勝

專家論壇

中鏈脂肪酸與脂代謝

薛長勇，張新勝

中鏈脂肪酸；肥胖；血脂；動脈粥樣硬化

過去臨床一直強調：降低每日膳食總能量、總脂肪、膽固醇、飽和脂肪及反式脂肪酸攝入量是降低血三酰甘油、膽固醇，以及預防動脈粥樣硬化的有效措施之一。但近年來研究發(fā)現，膳食中脂肪酸的種類和組成同樣起重要作用。中鏈脂肪酸(medium-chain fatty acids, MCFAs)為含有8～12個碳原子的飽和脂肪酸，常見為辛酸(C8∶0)和癸酸(C10∶0)，自然界主要來源于母乳、牛奶及其制品、棕櫚仁油和椰子油等。MCFAs和甘油通過酯化作用形成中鏈三酰甘油(medium-chain triglycerides，MCT)，MCT中辛酸和癸酸的比例多在50∶50～80∶20范圍，與長鏈三酰甘油(long-chain triglycerides，LCT)相比，它進入體內后可快速代謝氧化提供能量，且不易在組織器官儲存，因而能減少脂肪組織的富集。20世紀50年代，MCT應用于臨床治療包括胰腺功能不全、脂質吸收障礙、淋巴運輸系統障礙及長鏈脂肪酸(long-chain fatty acids, LCFAs)氧化缺陷的患者[1]。目前，MCT已經作為營養(yǎng)支持的重要組成之一，應用于膽囊纖維化、高脂血癥、癲癥、腹瀉和脂肪吸收不良等相關性疾病的治療。越來越多的研究顯示，MCT可改善機體代謝紊亂或癥狀，對脂代謝具有重要的調節(jié)作用，具有防治高脂血癥及心血管疾病發(fā)生的作用，筆者就MCFAs對脂代謝的影響及其機制的研究進展作一介紹。

1 MCFAs與體脂肪

肥胖能夠導致2型糖尿病、心血管疾病、卒中及某些癌癥發(fā)病率增加，已經成為人們關注的重要健康問題。近年來肥胖的發(fā)病率在逐年增加，主要與膳食結構的改變有關，特別是過多地攝入高能量食物，如單糖類、飽和脂肪，以及與缺乏運動的生活方式有關。對此，調節(jié)膳食中脂肪酸的種類和組成顯得尤其重要，MCFAs具有快速代謝、減少脂肪組織富集及增加機體能量消耗的特點。近年來多數研究發(fā)現，MCFAs能夠減輕體重，減少脂肪堆積[2,3]。

1.1 MCFAs減少體脂肪積累 對相關人群的研究一致認為，MCFAs不僅能夠減輕體重，而且有助于減少內臟脂肪和皮下脂肪的堆積。Takeuchi等[4]將84例超重受試者隨機分為兩組，通過嚴格的飲食控制，分別食用中長鏈脂肪酸食用油(medium- and long-chain triglycerides，MLCT)和LCT食用油 12周后，發(fā)現MLCT組體重及體脂顯著下降。St-Onge等[5]報道，每天攝入18～24 g的MCT油與攝入橄欖油的人群相比，能夠降低超重受試者的體重及體脂。另有研究發(fā)現，攝入>7 g/d的MCT能夠降低超重2型糖尿病患者的腰圍[6]。筆者的研究團隊通過對112例高三酰甘油血癥患者的隨機雙盲研究發(fā)現，MLCT可減輕高三酰甘油血癥患者體重、體脂肪，減少腹部脂肪堆積，對于60歲以下男性或超重患者改善更為明顯[7-9]。大量的動物實驗研究也表明，MCT與LCT相比能夠明顯降低小鼠的體重和體脂[10,11]。

1.2 MCFAs減少體脂肪積累的機制 目前，普遍認為，MCT主要通過增加能量代謝、促進肝臟脂肪酸的氧化、控制食欲及消耗脂肪組織而降低體脂[12]。Han等[13]動物實驗研究發(fā)現，MCT能夠抑制脂肪形成的關鍵基因，如過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、CCAAT增強子結合蛋白-α(C/EBP-α)及其下游代謝目標基因。另外，筆者研究組還發(fā)現MCT減少C57BL/6J小鼠體脂的機制可能為激活白色脂肪組織cAMP依賴性蛋白激酶 (PKA)，增加白色脂肪激素敏感脂酶(HSL)的水平和活性而促進脂肪分解[14]。進一步研究發(fā)現，MCT能夠增加血中去甲腎上腺素(NE)分泌，調節(jié)白色脂肪和棕色脂肪β3腎上腺素能受體(β3-AR)、脂肪三酰甘油脂肪酶(ATGL)和激素敏感脂酶(HSL)的信號通路，起到脂解的作用[15]。近期的研究還發(fā)現，MCT經由NE途徑通過激活棕色脂肪組織增殖及其功能蛋白-解偶聯蛋白1(UCP1)的轉錄和表達而起到改善體脂的作用。MCFAs減少體脂肪積累是否還有其他通路，有待進一步研究。

2 MCFAs與血脂代謝

膳食脂肪酸種類與血脂代謝關系非常密切，研究已經證實多不飽和脂肪酸(MUFA)，尤其是n-3脂肪酸能夠改善血脂[16]。MCFAs作為一種具有特殊作用的飽和脂肪酸，適量地攝入能夠改善高脂血癥患者的血脂[8]。近年來，關于MCFAs對血脂及脂蛋白代謝影響的研究較多，分別從基礎研究和臨床研究進行介紹。

2.1 MCFAs改善血脂代謝

2.1.1 基礎研究 細胞實驗發(fā)現，MCFAs與棕櫚酸(C16∶0)相比能夠降低肝細胞ApoB、三酰甘油及膽固醇的分泌，且ApoB的mRNA表達也會降低[17]。Xie等[18]動物實驗發(fā)現，辛酸(C8∶0)與油酸(C18∶1)和亞油酸(C18∶2)相比能夠降低肝臟ApoB、三酰甘油及膽固醇的分泌。Ronis等[19]用MCT替換玉米油的飼料喂養(yǎng)酒精性肝病SD大鼠，發(fā)現隨著MCT油占總能量比例增加，大鼠肝臟脂肪變性、氧化壓力的測定指標都在逐漸下降，說明MCT對酒精性肝病脂質代謝具有改善作用。Wein等[20]研究發(fā)現，MCFAs可以降低大鼠空腹膽固醇水平，表明MCFAs在膽固醇代謝方面優(yōu)于LCFAs，但也有個別研究報道MCT引起血漿膽固醇水平的升高[21]。

2.1.2 臨床研究 超重人群應用MCFAs能夠獲得更大的益處，而肥胖的患者常常伴隨血脂的異常，體重的減輕必然能夠帶來血脂的改善。正如筆者前期研究發(fā)現，MCFAs能夠降低高脂血癥患者的三酰甘油和膽固醇水平[7-9]。對于高三酰甘油血癥患者，他汀類或煙酸藥物治療通常幾周后才能見效。有臨床研究報道，通過攝入富含n-3脂肪酸和MCT的膳食7 d后，就能夠顯著降低血清三酰甘油水平[22]。Rudkowska等[23]研究發(fā)現，對男性高脂血癥患者膳食中添加含有植物甾醇的MCT食用油比含有植物甾醇的其他植物油更能夠明顯降低血清LDL-C，而對HDL-C無影響。由于MCFAs干預的時間、攝入的劑量及受試者的不同，有一些研究得出了不一致的結果，Tholstrup等[24]研究發(fā)現，MCT能夠升高健康者血漿LDL-C和三酰甘油水平，另有研究發(fā)現MCT雖能減少超重2型糖尿病患者的腰圍，但同時增加了患者的血清三酰甘油水平[6]。

2.2 MCFAs改善血脂代謝的機制 眾多基礎和臨床試驗研究已經證實MCFAs能夠改善血脂代謝。但是，MCFAs是由于改善體脂繼而改善血脂，或是直接調節(jié)血脂代謝的相關蛋白及核受體因子發(fā)揮作用的，具體機制尚不清楚；僅依據MCFAs快速肝內轉運和氧化、增加能量消耗來解釋改善血脂代謝的機制還不能令人信服。有人認為，MCFAs可能直接作用于脂肪細胞來促進脂肪的動員，但沒有足夠的證據支持。也有一些研究報道，辛酸能夠有效阻止脂肪PPARγ表達而減少三酰甘油的合成[25]；MCFAs能夠選擇性激活PPARγ增加胰島素敏感性[26]。筆者研究小組發(fā)現，MCFAs可能通過上調肝臟脂蛋白脂酶(LPL)水平，促進肝臟中富含三酰甘油的脂蛋白分解，降低血脂水平，而對肝臟中脂肪酸合成途徑影響不顯著。

3 MCFAs與膽固醇代謝及動脈粥樣硬化

眾所周知，脂質代謝紊亂是動脈粥樣硬化(atheros clerosis, AS)形成的主要危險因素，因此，降脂調脂策略是防治AS發(fā)生發(fā)展的關鍵。高血漿LDL-C水平及其氧化修飾是AS發(fā)生發(fā)展的主要危險因素，有研究已經證實了MCFAs對血脂具有改善作用，特別是能夠調節(jié)膽固醇的代謝。筆者研究發(fā)現，MCFAs能夠改善高膽固醇血癥小鼠血清膽固醇、三酰甘油、LDL-C及HDL-C水平，可能的作用途徑之一是促進糞便中膽固醇和膽汁酸的排泄，其機制可能為MCFAs 通過上調肝X受體(LXR)的轉錄和蛋白表達水平，同時下調法尼酯受體(FXR)的蛋白表達水平，從而激活膽固醇7α羥化酶(CYP7A1)的轉錄和蛋白表達，進而促進糞便的中性固醇和膽汁酸的排泄[27]。近期研究發(fā)現，MCFAs能夠促進THP-1巨噬細胞膽固醇流出及肝臟L02細胞的ApoA1分泌，提示MCFAs可以通過促進膽固醇逆轉運(RCT)和增加肝臟ApoA1的分泌而起到抗AS的作用。小鼠體內膽固醇逆轉運實驗也證明了MCT明顯促進小鼠體內巨噬細胞的膽固醇逆轉運過程，降低肝臟和血清3H膽固醇，促進糞便3H膽固醇的排泄，預示著MCFAs能夠改善膽固醇代謝，防治AS的發(fā)生，進而預防和改善心腦血管疾病(結果尚未發(fā)表)。

另外，AS的發(fā)生與長期慢性炎性反應密切相關，飽和脂肪酸及n-6脂肪酸能夠促進炎性反應，而n-3脂肪酸能夠抑制炎性反應。MCFAs和炎性反應的關系又如何呢？目前的研究多圍繞脂肪酸對炎性因子，如白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)及血管黏附分子(VCAM)的影響展開。有報道MCFAs能夠激活G蛋白偶聯受體84(GPR84)促進炎性反應[28]。事實上，MCT常應用于克隆恩病及短腸綜合征患者。研究報道MCT替代部分n-6脂肪酸的腸內制劑能夠改善小腸的炎性反應[29]。對于內毒素血癥的患者攝入含MCT的腸內營養(yǎng)制劑對肝臟和小腸還有保護作用[30]。動物實驗中顯示MCT替代50%的大豆油能夠減少結腸潰瘍的壞死組織，有利于調節(jié)細胞因子的表達，而橄欖油替代大豆油沒有觀察到此效果[31]。目前缺乏MCFAs通過抗炎作用而預防或減輕AS的動物和臨床研究證據，有待進一步的研究。

MCFAs具有廣泛的生理功能，其中眾多研究已經證實它們能夠降低體重、減少體脂及改善血脂代謝，對AS及心腦血管疾病帶來有益的作用。有關MCFAs改善脂代謝機制可能是通過對多個組織器官調節(jié)而發(fā)揮健康效應，詳細的通路及調控位點還需要進行深入研究。

4 MCFAs的局限性

一般MCT每天適宜的攝入量在20～30 g，而MCFAs最好在10 g左右，如果攝入過多不僅會引起胃腸不適，嚴重時還會引起高血酮導致酸中毒。另外，MCFAs不是人體的必需脂肪酸，飲食還需要攝入一些長鏈多不飽和脂肪酸。有關MCT的毒性問題，許多動物及人群實驗已經證實，不論是口服還是靜脈攝入大于30 g/d(或達到總能量的15%)都未觀察到毒性作用。另外，大量的研究報道MCFAs對超重人群作用比較明顯，但需要長期的攝入才能見效。

綜上所述，目前MCT乳劑多應用于臨床腸內外營養(yǎng)制劑，而MCT本身因低發(fā)煙點及容易起泡的特性，不適用于直接用作烹調油。為方便實際應用，已研發(fā)了MLCT，可用于脂肪乳劑及烹飪的食用油。有研究報道，MLCT不僅能增加MCFAs的肝內氧化，也能增強LCFAs的肝內氧化[32]。MCFAs可能對AS的防治帶來一定的益處，但詳細的作用機制尚需進一步研究。

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(2014-03-13收稿 2014-04-12修回)

(責任編輯 岳建華)

國家自然科學基金(81172667)

薛長勇，碩士，主任醫(yī)師，E-mail:cnxcy@163.com

100853北京，解放軍總醫(yī)院營養(yǎng)科

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