腦-腸軸失調(diào)在腸易激綜合征發(fā)病中作用的研究進展

張 磊 宋 軍 侯曉華

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化科(430022)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習(xí)慣和(或)糞便性狀改變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的胃腸功能紊亂性疾病，其發(fā)病機制尚未明確，可能與腸道動力異常、內(nèi)臟敏感性改變、上皮通透性變化、黏膜免疫紊亂、腦腸肽分泌異常、腸道菌群失調(diào)以及應(yīng)激和精神心理狀態(tài)等因素有關(guān)。隨著研究的深入，以腦-腸軸為基礎(chǔ)的生物-心理-社會醫(yī)學(xué)模式參與IBS發(fā)病的觀念被廣泛接受[1]。腦-腸軸通過整合神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)形成雙向調(diào)節(jié)通路，維持中樞與腸道局部的穩(wěn)態(tài)，其中任一環(huán)節(jié)異常，都可能導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)平衡破壞而誘發(fā)IBS。本文就腦-腸軸失調(diào)在IBS發(fā)生、發(fā)展中作用的研究進展作一綜述，以期為IBS的臨床治療提供新的思路。

一、腦-腸軸結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

腦-腸間不僅能通過神經(jīng)通路直接聯(lián)系，還可以通過體液途徑間接相互作用。

1. 神經(jīng)通路：腦-腸軸神經(jīng)通路包含3個層次：①胃腸內(nèi)在神經(jīng)，即腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system, ENS)，主要由肌間和黏膜下神經(jīng)叢組成，其中腸運動神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和內(nèi)在初級傳入神經(jīng)元(intrinsic primary afferent neurons, IPANs)及其纖維在消化道全程壁內(nèi)廣泛分布、相互聯(lián)系，形成結(jié)構(gòu)、功能復(fù)雜且獨立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)體系，有“腸腦”之稱。②胃腸外來神經(jīng)，含傳入和傳出纖維，是實現(xiàn)胃腸道與中樞之間雙向信息傳遞的關(guān)鍵通路。傳出纖維即自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system, ANS)，包括發(fā)自于胸腰髓的交感神經(jīng)(內(nèi)臟神經(jīng))和起源于腦干、骶髓的副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng)、盆神經(jīng))；負責(zé)傳入的外在初級傳入神經(jīng)元(extrinsic primary afferent neurons, EPANs)其胞體分別位于背根神經(jīng)節(jié)和結(jié)狀神經(jīng)節(jié)，軸突隨自主神經(jīng)分布于胃腸道。③中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)，主要對內(nèi)、外傳入信息進行整合，調(diào)控胃腸道功能，并完成內(nèi)臟感覺、情感產(chǎn)生、認知過程等[2]。

2. 體液途徑：腦-腸軸涉及復(fù)雜的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)[2-3]：①下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA) 軸和交感-腎上腺髓質(zhì)(sympathetic-adrenal-medullary, SAM)軸是參與生理心理應(yīng)激反應(yīng)的主要通路。②腦腸肽是一類在腦和胃腸道具有雙重分布的小分子物質(zhì)，包括P物質(zhì)(SP)、血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、一氧化氮(NO)、5-羥色胺(5-HT)等，具有激素和神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)雙重作用，在中樞和外周水平廣泛參與胃腸道功能調(diào)節(jié)。③黏膜免疫和腸道菌群對于維持腸道穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

二、CNS異常與IBS

1. CNS結(jié)構(gòu)異常：研究表明，IBS患者存在中樞結(jié)構(gòu)變化，如特定區(qū)域腦皮質(zhì)厚度和體積改變、灰質(zhì)和白質(zhì)密度增減。Labus等[4]的研究通過MRI顯示，IBS患者雙側(cè)額上回、島回、杏仁核、海馬，左側(cè)扣帶回、直回、殼核以及腦干體積較小，而左側(cè)中央后回體積較大。Davis等[5]亦證實IBS患者大腦前中部扣帶回和島回皮質(zhì)變薄。此外，IBS患者中間和腹外側(cè)額葉前部、頂葉后部、腹側(cè)紋狀體、丘腦灰質(zhì)密度降低，而前扣帶回膝部、島葉前部、海馬等灰質(zhì)密度增加[6]。以上區(qū)域是情感-疼痛調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵部位，其形態(tài)學(xué)異常與IBS癥狀相關(guān)，但目前尚不能明確這些變化是IBS的始發(fā)因素，還是由IBS持續(xù)的內(nèi)臟信號刺激引起的繼發(fā)變化。Ellingson等[7]的研究通過彌散張力成像(DTI)發(fā)現(xiàn)，IBS患者丘腦、基底節(jié)、感覺運動區(qū)部分各向異性值降低，丘腦、內(nèi)囊、感覺運動區(qū)冠狀輻射平均彌散系數(shù)增加，且丘腦與前扣帶回、前部額葉的聯(lián)系增強，提示IBS中樞上、下行纖維密度存在差異，此種異常聯(lián)系可能參與了IBS的形成。

2. CNS功能異常：應(yīng)用功能磁共振成像(fMRI)和正電子發(fā)射斷層顯像(PET)的研究顯示，給予直腸擴張等內(nèi)臟刺激后，IBS模型大鼠前扣帶回、前部額葉、島葉、海馬、丘腦、杏仁核、下丘腦等區(qū)域活動性明顯增強，而抗傷害性感受的導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)活動性降低[8]。這些區(qū)域多屬于邊緣系統(tǒng)，對于感受內(nèi)臟傷害性刺激和疼痛產(chǎn)生、情感處理和情緒調(diào)節(jié)等方面至關(guān)重要。以上研究結(jié)果提示IBS患者存在CNS異常激活，并與IBS的異常內(nèi)臟感覺和情感調(diào)節(jié)有關(guān)。應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振成像比率低頻振幅(fALFF)分析方法對靜息狀態(tài)的大腦進行研究，結(jié)果顯示女性IBS患者杏仁核、島葉前部自發(fā)活動增強，而感覺運動區(qū)自發(fā)活動趨于減弱，自發(fā)腦活動異常可能是IBS某些癥狀產(chǎn)生的始動因素[9]。此外，認知行為治療可明顯改善IBS患者的胃腸道癥狀以及焦慮、抑郁狀態(tài)，同時使前扣帶回、杏仁核、下丘腦等活動減弱[10]?？挂钟羲幇⒚滋媪挚山档虸BS患者的疼痛相關(guān)前扣帶回膝部和左側(cè)頂葉后部皮質(zhì)活動性，且與癥狀改善相關(guān)[11]，進一步說明與疼痛的情感和認知過程相關(guān)的大腦區(qū)域活動異常參與了IBS的發(fā)病。

三、ANS功能紊亂與IBS

ANS作為聯(lián)系胃腸道與中樞的直接通路，參與調(diào)節(jié)胃腸道運動、分泌以及內(nèi)臟感覺等功能。ANS功能失調(diào)是導(dǎo)致IBS患者排便習(xí)慣改變(腹瀉、便秘)、腹痛以及腹部不適的重要機制，但目前對自主神經(jīng)功能紊亂在IBS發(fā)病中的作用尚無明確、一致的結(jié)論[12]。大多數(shù)研究認為副交感神經(jīng)活性降低或交感神經(jīng)活性增加與胃腸動力減弱有關(guān)，出現(xiàn)便秘癥狀，如便秘型IBS(C-IBS)；而副交感神經(jīng)活性增加或交感神經(jīng)活性降低與胃腸動力增強有關(guān)，出現(xiàn)腹瀉癥狀，如腹瀉型IBS(D-IBS)。迷走-交感神經(jīng)失衡不僅與IBS亞型相關(guān)，而且與IBS腹痛癥狀的嚴重程度以及焦慮、抑郁等應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，亦是IBS腸外表現(xiàn)(如慢性疲勞、纖維肌痛等)的重要機制。有學(xué)者指出，IBS患者的心率變異性與癥狀嚴重程度相關(guān)，嚴重腹痛患者具有較低的迷走神經(jīng)活性和較高的交感神經(jīng)活性，而在伴焦慮、抑郁的IBS患者中亦發(fā)現(xiàn)了同樣的變化趨勢[13]。此外，Cheng等[14]的研究顯示，病程較長的IBS患者對內(nèi)臟刺激表現(xiàn)出較低的交感和迷走神經(jīng)活性。

ANS也是神經(jīng)免疫相互作用的重要途徑，在維持胃腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面具有重要意義。研究證實迷走神經(jīng)電刺激(vagus nerve stimulation, VNS)可降低內(nèi)毒素引起的相關(guān)炎癥因子如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1β、IL-6等的釋放，而切斷迷走神經(jīng)干具有相反的效應(yīng)[15-16]，提示迷走神經(jīng)具有抗炎作用。迷走神經(jīng)直接作用于ENS，通過釋放乙酰膽堿(Ach)或其他免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，作用于局部巨噬細胞、T細胞、樹突細胞、肥大細胞等免疫細胞，維持腸道炎癥 穩(wěn)態(tài)，即膽堿能抗炎通路(cholinergic anti-inflammatory pathway, CAIP)，α7nAChR是該通路的關(guān)鍵受體[16]。VNS和尼古丁可減輕IBD患者的腸道炎癥[2]，提示CAIP可能成為腸道炎癥性疾病的治療靶點，其中包括腸道處于低度炎癥激活狀態(tài)的IBS[15]?；謴?fù)自主神經(jīng)功能平衡，或通過VNS或高選擇性α7nAChR激動劑調(diào)節(jié)CAIP，可能成為IBS治療的新途徑。

四、ENS、腸道局部免疫的相互作用與IBS

感染和炎癥是IBS的重要發(fā)病因素，部分腸道感染可導(dǎo)致感染痊愈后持續(xù)的IBS癥狀，即感染后IBS(post infectious-IBS, PI-IBS)。肥大細胞是介導(dǎo)神經(jīng)免疫相互作用的重要細胞，其在分布上與ENS和腸外傳入神經(jīng)末梢直接接觸或毗鄰。IBS腸黏膜肥大細胞、嗜鉻細胞數(shù)量增多，活化增強，釋放組胺、5-HT、類胰蛋白酶、前列腺素(PG)等，具有直接致痛作用或通過誘發(fā)神經(jīng)功能改變而提高內(nèi)臟敏感性[17]。此外，IBS還存在Th1/Th2失衡、Th17細胞比例升高、CD4+/CD25+調(diào)節(jié)性T細胞比例下降以及促炎(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)與抗炎(如IL-10等)因子失衡[18-19]。持續(xù)的免疫激活狀態(tài)是導(dǎo)致IBS時ENS結(jié)構(gòu)和功能可塑性的關(guān)鍵機制，而后者是內(nèi)臟高敏感性形成的基礎(chǔ)。

在組織結(jié)構(gòu)水平，炎癥一方面能介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)與破壞之間的平衡，另一方面能影響神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的表達，改變突觸傳遞效能。①炎癥狀態(tài)下腸膠質(zhì)細胞增生、活化是神經(jīng)生長因子(NGF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白(NT)-3等神經(jīng)營養(yǎng)因子的主要來源，在腸神經(jīng)可塑性形成中占有重要地位。肥大細胞釋放NGF、NT-3、NT-4等，促使感受傷害性刺激的SP、CGRP以及瞬時受體電位香草酸亞型1(TRPV1)陽性神經(jīng)纖維增生；相反，IL-6、TNF-α、IL-12以及活性氧等可引起神經(jīng)損傷，部分IBS患者存在腸神經(jīng)元抗體，可能導(dǎo)致腸神經(jīng)元破壞或缺失[20]。神經(jīng)營養(yǎng)與神經(jīng)破壞之間的平衡最終決定腸神經(jīng)可塑性。②PI-IBS模型鼠腸道與突觸傳遞可塑性有關(guān)的突觸后致密物質(zhì)包括(PSD)-95、突觸囊泡蛋白(SYN)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體1、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸(AMPA)受體等表達增加，電子顯微鏡下突觸囊泡數(shù)量增加，突觸后電子致密物增厚、長度延長[21]，提示ENS突觸強度增強和突觸易化，此種突觸可塑性與IBS形成有關(guān)。研究[22-25]顯示，TRPV1、瞬時受體電位蛋白通道A1(TRPA1)、酸敏感離子通道(ASICs)、ATP門控離子通道、神經(jīng)激肽受體、蛋白酶激活受體、PGE2受體、電壓門控鈣通道以及鈉通道等與內(nèi)臟高敏感形成有關(guān)，通過增加突觸傳遞效能，降低內(nèi)臟疼痛閾值，參與IBS的外周和中樞致敏。如河豚毒素(TTX)不敏感鈉通道Nav1.8和1.9優(yōu)先表達于傷害性感受神經(jīng)元，參與痛覺敏感的形成[23]；速激肽類SP、神經(jīng)激肽A(NKA)、NKB通過激活脊髓速激肽NK1、NK3受體而非NK2受體參與結(jié)直腸擴張引起的高敏感[24]。

在功能水平，神經(jīng)元電活動改變導(dǎo)致腸道動力、分泌異常、痛覺閾值降低以及內(nèi)臟高敏感。在體外實驗中，PI-IBS模型鼠小腸腸系膜傳入神經(jīng)自發(fā)性電活動明顯增加，反映了內(nèi)臟感覺神經(jīng)元存在持續(xù)高興奮性。在三硝基苯磺酸(TNBS)結(jié)腸炎癥模型中，腸神經(jīng)叢AH神經(jīng)元呈現(xiàn)高興奮性、較慢的適應(yīng)性以及較小的后超極化電位(after hyper-polarization potential, AHP)；而回腸S神經(jīng)元出現(xiàn)AH神經(jīng)元的某些電活動特征，與正常S神經(jīng)元相比具有更大的超極化 靜息膜電位、TTX不敏感的動作電位以及延長的AHP[22,26]。此外，投射至腸道的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元亦存在高興奮性，如動作電位閾值降低，在刺激和靜息狀態(tài)下放電頻率增加，可能與TTX不敏感的Na+電流增加和延遲整流K+電流減少有關(guān)。TRPV1、TRPA1陽離子通道在ENS、DRG和脊髓背角表達增高，活性增強，其介導(dǎo)Na+、Ca2+等電流，在外周和脊髓水平參與傳入神經(jīng)高興奮性和內(nèi)臟高敏感性形成[25]。在突觸水平，具有快速興奮性突觸后電位(excitatory postsynaptic potentials, EPSPs)的AH神經(jīng)元比例增加，EPSPs平均幅度增加，神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加[22,26]。持續(xù)EPSPs是長時程突觸增強的基礎(chǔ)，后者是突觸可塑性現(xiàn)象之一，可能與持續(xù)內(nèi)臟高敏感相關(guān)。

五、應(yīng)激和HPA軸失調(diào)與IBS

IBS是一種心身疾病，常伴有焦慮、抑郁、神經(jīng)質(zhì)、感情脆弱、情緒易激動等心理異常以及睡眠障礙。經(jīng)歷嚴重精神創(chuàng)傷或早年不良生活事件的個體常對應(yīng)激產(chǎn)生過度反應(yīng)，增加IBS易感性。研究[3]顯示54%的IBS患者有精神創(chuàng)傷史，其中36%符合創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征診斷標準。情緒變化、應(yīng)激等可觸發(fā)或加重IBS癥狀，這也是IBS患者治療難度大、反復(fù)就醫(yī)的重要因素。

生理狀態(tài)下皮質(zhì)醇對HPA軸起負反饋調(diào)節(jié)作用。在慢性應(yīng)激時，下丘腦促腎上腺皮質(zhì)素釋放因子(CRF)分泌過多，最終引起皮質(zhì)醇持續(xù)升高，導(dǎo)致HPA軸負反饋機制失調(diào)，表現(xiàn)為HPA軸功能持續(xù)亢進，引起機體損傷。IBS患者存在CRF、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺等應(yīng)激激素水平變化，如基礎(chǔ)和應(yīng)激狀態(tài)下皮質(zhì)醇水平均顯著高于正常人，且與焦慮癥狀呈正相關(guān)，伴兒茶酚胺基礎(chǔ)水平升高，交感活性增強等，提示IBS患者存在HPA和SAM軸功能失調(diào)[27]。腦室內(nèi)注射CRF可模擬應(yīng)激引起的內(nèi)臟高敏感，而CRF受體拮抗劑可阻斷CRF和應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感[28]，提示CRF在應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟致敏中發(fā)揮重要作用。CRF主要通過中樞CRF受體調(diào)節(jié)結(jié)腸轉(zhuǎn)運、提高內(nèi)臟敏感性以及介導(dǎo)負性情緒產(chǎn)生，CRF同樣能在外周發(fā)揮效應(yīng)。嗜鉻細胞是外周CRF的主要來源[28]。Vanuytsel等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，急性心理應(yīng)激或外周CRF處理可增加人小腸通透性，而色甘酸鈉可阻斷此效應(yīng)。Stanisor等[30]的研究證實，外周選擇性組胺H1受體拮抗劑可恢復(fù)大鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)臟高敏感。上述發(fā)現(xiàn)提示應(yīng)激導(dǎo)致的CRF釋放，通過肥大細胞依賴的腸道高通透性參與內(nèi)臟高敏感形成，其機制可能是直接作用于肥大細胞表面的CRF受體，或通過破壞腸屏障引起抗原介導(dǎo)的肥大細胞脫顆粒。

綜上所述，目前研究認為IBS的發(fā)生是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫、腸道菌群以及社會心理等多因素共同參與、相互作用的結(jié)果。腦-腸 “對話”的神經(jīng)和體液通路通過腦-腸軸整合為一整體，從整體上認識不同層次、不同環(huán)節(jié)在IBS中所擔(dān)當(dāng)?shù)慕巧蔀檫M一步闡明IBS的發(fā)病機制提供線索，進而為IBS的個體化治療開辟新的道路。

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